Anemia megaloblástica

Cuando el volumen corpuscular medio está elevado (> 100) se observan hematíes de gran tamaño en sangre periférica denominado macrocitos y la causa más común de anemia macrocítica es la anemia megaloblástica, en la que existe una síntesis anormal de ADN de los precursores eritroides y mieloides, lo que da lugar a hematopoyesis ineficaz (anemia, leucocitopenia y trombocitopenia) y cuyas causas más frecuentes son el déficit de vitamina B12, de ácido fólico y del factor intrínseco (FI).

Las manifestaciones clínicas y hematológicas son similares en cualquier caso. La causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio es consecuencia de un déficit de absorción de la vitamina B12 debido a su vez a la disminución de factor intrínseco (FI) por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células parietales; a este tipo de anemia megaloblástica se la denomina anemia perniciosa.

Además del gran tamaño de estos glóbulos, su contenido interno no se encuentra completamente desarrollado. Esta malformación hace que la médula ósea fabrique menos células y algunas veces éstas mueren antes de los 120 días de su expectativa de vida. En vez de ser redondos o en forma de disco, los glóbulos rojos pueden ser ovalados.

Los estados megaloblásticos se deben a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.

En adultos es una enfermedad de origen autoinmune. En un 90% de los casos se asocia a la presencia de anticuerpos anticélulas parietales (productoras del factor intrínseco FI). La existencia de atrofia gástrica (típicamente existe una atrofia de la mucosa gástrica que respeta el antro) origina un descenso o ausencia de producción de FI y como consecuencia una posterior alteración de la absorción de la vitamina B12. En el 50% de casos están presentes anticuerpos anti-FI, cuya presencia en otras enfermedades autoinmunes es excepcional. Es posible la existencia de una predisposición genética. Existe una anemia perniciosa juvenil que aparece en menores de 10 años en los que el FI no es activo y no se observan anticuerpos.

Con frecuencia se asocia a otras enfermedades de origen autoinmune, como tiroiditis de Hashimoto, o la tirotoxicosis (Enfermedad de Graves); el vitíligo; la diabetes mellitus; la enfermedad de Addison; el hipoparatiroidismo; la aganmaglobulinemia o el lupus eritematoso sistémico (LES).

La anemia megaloblástica más común en los niños es la deficiencia vitamínica de ácido fólico y la vitamina B12.

Las siguientes son otras causas de anemia megaloblástica:

• Enfermedades del aparato digestivo
Entre éstas se encuentra la enfermedad celíaca, la enteritis infecciosa crónica y las fístulas enteroentéricas.
• Malabsorción
La malabsorción congénita hereditaria del folato, problema genético en el que los bebés no pueden absorber ácido fólico en sus intestinos, puede originar una anemia megaloblástica. Esto requiere un tratamiento intensivo precoz para prevenir problemas a largo plazo como el retraso mental.
• Deficiencia de ácido fólico
El ácido fólico es una vitamina B necesaria para la producción de glóbulos rojos normales. El ácido fólico está presente en alimentos como los vegetales verdes, el hígado y la levadura. También es producido sintéticamente e incorporado a muchos productos alimenticios.
• Deficiencia de ácido fólico inducida por medicamentos
Determinados medicamentos, específicamente los que previenen las crisis convulsivas, como la fenitoína, la primidona y el fenobarbital, pueden alterar la absorción de ácido fólico. La deficiencia puede normalmente ser tratada con un suplemento dietario.

Otras causas son:

• Alcoholismo
• Ciertos trastornos hereditarios
• Medicamentos que afectan el ADN como los fármacos para quimioterapia
• Leucemia
• Síndrome mielodisplásico
• Mielofibrosis

La identificación de la etiología y de los mecanismos fisiopatológicos de las anemias megaloblásticas resulta crucial.

Anemia por déficit de vitamina B12:

La molécula de vitamina B12 consta del nucleótido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ángulo recto con un anillo tetrapirrólico con un átomo de cobalto (el núcleo corrínico). En la naturaleza existen diversas cobalaminas (componentes de la vitamina B12) que sólo varían en el radical unido al átomo de cobalto.

La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina (AdoCbl), dos coenzimas de cobalamina fisiológicas, realizan las funciones bioquímicas de la B12. La MeCbl actúa en el metabolismo del ácido nucleico y es el cofactor que interviene en la síntesis de ADN defectuoso. La AdoCbl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los aminoácidos alifáticos, las membranas lipídicas y los precursores de propionato y es posible que sea el cofactor implicado en la síntesis y reparación de la mielina alterada.

La vitamina B12 está presente en la carne y los alimentos con proteínas animales. Su absorción es compleja; se lleva a cabo en el íleon terminal y requiere la presencia de factor intrínseco, una secreción de las células parietales de la mucosa gástrica, para transportar la vitamina a través de la mucosa intestinal. La vitamina B12 alimentaria se une a proteínas fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B12 en el medio ácido gástrico. Cuando este complejo B12 (B12-fijadoras R) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreáticas lo escinden y la vitamina B12 se une al factor intrínseco.

La vitamina B12 está presente en el plasma como MeCbl, 5´-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, unida a proteínas específicas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de depósito, en tanto que la transcobalamina II es la proteína transportadora de B12 fisiológica. La concentración plasmática normal de vitamina B12 oscila entre 200 y 750 pg/ml (150-550 pmol/l), lo que sólo representa alrededor del 0,1% del contenido total del organismo, la mayoría del cual se localiza en el hígado. La excreción es principalmente biliar y, en menor grado, renal. La pérdida diaria total es de 2-5 mg; se produce cierta reutilización enterohepática.

Debido a la lenta tasa de utilización y a los considerables depósitos de vitamina B12, su deficiencia (depósitos tisulares <0,1 mg y valor sérico <150 pg/ml [110 pmol/l]) tarda en aparecer entre varios meses y años. Los depósitos hepáticos de B12 suelen bastar para satisfacer las necesidades fisiológicas durante 3-5 años en ausencia de factor intrínseco y de meses a un año en ausencia de capacidad de reabsorción enterohepática. No obstante, cuando los depósitos hepáticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las alteraciones hematológicas y neurológicas pueden aparecer con mayor rapidez (p. ej., niños lactantes de madres vegetarianas).

Clásicamente, el término anemia perniciosa expresa la deficiencia de B12 producida por pérdida de la secreción de factor intrínseco. La competencia por la vitamina B12 disponible y la escisión del factor intrínseco pueden ocurrir en el síndrome del asa ciega (debido al empleo bacteriano de B12) o en las infestaciones por cestodos. Las áreas de absorción ileal pueden faltar de forma congénita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o resección quirúrgica. Causas menos frecuentes de disminución de la absorción de B12 incluyen la pancreatitis crónica, los síndromes de malabsorción, la administración de ciertos fármacos (p. ej., quelantes orales del calcio, ácido aminosalicílico, biguanidas), la ingestión inadecuada de B12 (generalmente en vegetarianos) y, en muy raras ocasiones, el aumento del metabolismo de la B12 en el hipertiroidismo de larga duración. Una causa muy habitual de deficiencia de B12 en la población anciana es la absorción inadecuada de B12 unida a alimentos en ausencia de cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina B12 pura se absorbe, pero la liberación y la absorción de la B12 unida a alimentos son defectuosas.

La enfermedad sistémica combinada hace referencia a los cambios degenerativos que se producen en el sistema nervioso. Los cambios degenerativos en la sustancia blanca cerebral y en los nervios periféricos afectan tanto a los axones como a las vainas de mielina y suelen preceder a las alteraciones de las columnas posteriores y los tractos corticoespinales. Las neuronas corticales también pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son menores en comparación con las que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se afectan los nervios ópticos.

La anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se agotan los depósitos hepáticos de B12. A menudo, es más intensa de lo que cabría esperar por los síntomas, porque su lenta evolución permite una adaptación fisiológica. En ocasiones se palpan esplenomegalia y hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones gastrointestinales (GI), como anorexia, estreñimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La glositis, descrita generalmente como una quemazón sobre la lengua, puede ser un síntoma temprano. Es frecuente una pérdida de peso considerable.

Puede haber afectación neurológica incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba sobre todo en pacientes mayores de 60 años. Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos de la médula espinal. Los síntomas neurológicos preceden algunas veces a las alteraciones hematológicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial si se ha administrado ácido fólico).

En las fases iniciales se detecta una pérdida periférica de la sensibilidad posicional y vibratoria en las extremidades, junto con debilidad leve o moderada y pérdida de reflejos. En fases posteriores aparecen espasticidad, signo de Babinski, mayor pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad táctil, algésica y térmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan más tarde y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes también muestran irritabilidad y depresión moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblástica), delirio, confusión, ataxia espástica y, en ocasiones, hipotensión postural.

La enfermedad sistémica combinada debe diferenciarse de las lesiones medulares compresivas y de la esclerosis múltiple. El diagnóstico precoz es fundamental, ya que los defectos neurológicos se vuelven irreversibles cuando persisten durante meses o años.

La anemia es macrocítica, con un VCM >100 fl. En la extensión se aprecia macroovalocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Como es de esperar, la ADE es elevada. Es frecuente la aparición de cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo). A menos que el paciente haya sido tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentación de los granulocitos es uno de los primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas extrañas y tamaños desiguales. En la médula ósea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios megaloblásticos. La bilirrubina indirecta sérica puede estar elevada como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los hematíes defectuosos. La LDH sérica suele estar muy aumentada, lo que refleja la hematopoyesis ineficaz y el incremento de la hemólisis. La ferritina sérica está generalmente elevada (>300 ng/ml), lo cual concuerda con la existencia de hemólisis.

El método empleado con mayor frecuencia para establecer el déficit de B12 como causa de la megaloblastosis es la determinación de la vitamina B12 sérica. Si bien pueden surgir valores falsos negativos, en general, niveles inferiores a 150 pg/ml (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad, la existencia de déficit de B12. Habitualmente, la anemia o las alteraciones neurológicas son evidentes con niveles de B12 menores de 120 pg/ml (<90 pmol/l). En circunstancias limítrofes (150-250 pg/ml [110-180 pmol/l) y cuando la sospecha clínica sugiere la existencia de una deficiencia de B12, el análisis de B12 debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia tisular de B12 ocasiona aciduria metilmalónica (y propiónica); en consecuencia, la medición del ácido metilmalónico en suero es una prueba muy sensible para detectar el déficit de B12. Este análisis se ha convertido en la prueba de elección para el diagnóstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen valores séricos de B12 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. Un análisis menos habitual consiste en la determinación del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un equilibrio negativo de B12 cuando la transcobalamina II-B12 es menor de 40 pg/ml (<30 pmol/l).

Una vez confirmada la deficiencia de B12, debe identificarse el mecanismo fisiopatológico responsable. Pueden detectarse autoanticuerpos contra las células parietales gástricas en el 80-90% de los pacientes con anemia perniciosa. Más importantes para el diagnóstico son los anticuerpos contra el factor intrínseco, que pueden hallarse en el suero de la mayoría de los pacientes. La determinación de anticuerpos antifactor intrínseco puede realizarse si el paciente no ha tomado B12 en los cinco días precedentes. La mayoría de los pacientes con anemia perniciosa presentan aclorhidria. Los análisis gástricos demuestran un pequeño volumen de secreciones gástricas (aquilia gástrica) con un pH >6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se eleva a 6,8-7,2 tras la administración de histamina. El origen de la anemia perniciosa típica es la ausencia de secreción de factor intrínseco; éste debe determinarse en la secreción gástrica independientemente del pH, dado que puede existir una secreción discordante de ácido y de factor intrínseco.

La prueba de Schilling mide la absorción de vitamina B12 radiactiva con factor intrínseco y sin él. Es muy útil para establecer el diagnóstico en pacientes que han sido tratados y están en remisión clínica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnóstico. La prueba se realiza mediante la administración vía oral de vitamina B12 marcada radiactivamente, seguida al cabo de 1-6 h de una dosis “de refuerzo” parenteral (1.000 mg) de B12 para evitar el depósito hepático de la B12 radiactiva; a continuación se determina el porcentaje de material radiactivo en la orina de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excreción urinaria reducida (<5% si la función renal es normal) indica una disminución de la absorción de vitamina B12. Esta prueba (Schilling I) puede repetirse (Schilling II) empleando cobalto radiactivo unido a factor intrínseco de origen porcino. La corrección de una excreción previamente reducida sugiere que la ausencia de factor intrínseco es el mecanismo fisiopatológico responsable de los valores bajos de vitamina B12. Finalmente, la incapacidad para corregir la excreción indica un mecanismo de malabsorción GI (p. ej., esprue). Puede practicarse una prueba de Schilling III tras la administración de un antibiótico oral durante 2 semanas. Como la prueba produce repleción de vitamina B12, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos terapéuticos. La prueba de Schilling no mide la absorción de B12 unida a los alimentos, por lo que no detecta los defectos de liberación de esta fracción de la vitamina en los pacientes ancianos.

Debido al aumento de la incidencia de cáncer gástrico en los pacientes con anemia perniciosa, es aconsejable practicar radiografías GI en el momento del diagnóstico. Éstas también pueden descartar otras causas de anemia megaloblástica (p. ej., divertículos o asas ciegas intestinales o los patrones característicos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clínicos (p. ej., síntomas, prueba de sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estómago; el papel de la endoscopia o las radiografías periódicas no está completamente definido.

Anemia por déficit de ácido fólico:

Numerosos tejidos vegetales y animales contienen ácido fólico (ácido pteroilglutámico, folacina) como metil o formil poliglutamatos reducidos. En la forma tetrahidrato, los folatos actúan como coenzimas en procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosíntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos), en conversiones de aminoácidos (p. ej., de histidina a ácido glutámico a través del ácido formiminoglutámico) y en la síntesis y utilización de formatos.

La absorción se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las células epiteliales, los poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a proteínas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores séricos oscilan entre 4 y 21 ng/ml (9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestión dietética. El folato eritrocitario (valores normales, 225-640 ng/ml de sangre total [510-1.450 nmol/l], corregido a un Hto del 45%) constituye un indicador más adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo se aproxima a 70 mg, localizándose la tercera parte en el hígado. Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis.

La cocción prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras, hígado y setas. En ausencia de ingestión, los depósitos hepáticos sólo proporcionan suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestión dietética limitada de ácido fólico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorción intestinal y circulación enterohepática. Por esta razón, las personas que siguen una dieta carencial (p. ej., “té y tostadas”, alcohólicos crónicos) son propensas a desarrollar una anemia macrocítica por déficit de folato, al igual que aquellos que padecen una hepatopatía crónica. Dado que el feto obtiene el ácido fólico por suministro materno, las mujeres gestantes son susceptibles de desarrollar una anemia megaloblástica.

La malabsorción intestinal es otra causa frecuente de deficiencia de folato. En el esprue tropical, la malabsorción es secundaria a la atrofia de la mucosa intestinal resultante de la carencia de ácido fólico, por lo que incluso dosis mínimas suelen corregir la anemia y la esteatorrea. El déficit de folato puede desarrollarse en pacientes tratados con anticonvulsivantes o anticonceptivos orales durante períodos prolongados debido a la disminución de la absorción, así como en individuos en tratamiento con antimetabolitos (metotrexato) y fármacos antimicrobianos (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol) que alteran el metabolismo del folato. Finalmente, el aumento de la demanda de folato se produce en la gestación y la lactancia, en las anemias hemolíticas crónicas (sobre todo congénitas), en la psoriasis y en la diálisis crónica.

Las manifestaciones clínicas principales son las propias de la anemia. La deficiencia de folato es indistinguible de la de vitamina B12 por los hallazgos en sangre periférica y en médula ósea, pero no se observan las lesiones neurológicas propias del déficit de B12. El folato es fundamental en la formación del sistema nervioso durante los períodos fetal y neonatal. Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con alteraciones neurológicas graves. Otros síntomas neurológicos poco frecuentes (síndrome de piernas inquietas del embarazo) también se han relacionado con la deficiencia de folato. La principal prueba de laboratorio para diferenciar esta deficiencia de otras formas clínicas de anemia megaloblástica consiste en medir la depleción de folato. Concentraciones séricas de ácido fólico <4 ng/ml (<9 nmol/l) sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario (valores normales, 225-600 ng/ml [510-1.360 nmol/l]) confirma el déficit tisular. (El intervalo de normalidad depende del método de laboratorio empleado.) Ambas determinaciones presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como consecuencia, la medición de homocisteína sérica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. No obstante, dado que la B12 utiliza la misma vía, deben determinarse el ácido metilmalónico y la homocisteína. Un valor normal de ácido metilmalónico con una cifra elevada de homocisteína confirma el diagnóstico de déficit de folato.

Los estados megaloblásticos se deben a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.

Los síntomas de la anemia megaloblástica pueden parecerse a los de otros trastornos de la sangre o problemas médicos.

• Cardiocirculatoria: Astenia, palpitaciones, sudoración, mareo, insuficiencia cardiaca de instauración lenta y con buena tolerancia por parte del paciente.
• Digestiva: Anorexia, diarrea, estomatitis angular, lengua lisa depapilada, dolorosa al tacto y de color rojo intenso (glositis de Hunter).
• Neurológica (Las alteraciones neurológicas pueden aparecer sin que exista anemia ni macrocitosis):

Degeneración combinada subaguda medular (Mielosis cunicular): Alteración de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a caídas en la oscuridad. El signo más precoz en la exploración es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores.

Alteración de la vía piramidal: paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteración de los esfínteres, Romberg y Babinsky positivos y alteraciones mentales (irritabilidad, demencia, depresión).

Las pruebas de interés diagnóstico son, los niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/ml) y ácido fólico (>4 ng/ml). La determinación de anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especificidad: 95%) y el nivel sérico de gastrina (si está disponible) permiten el diagnóstico del 90-95% casos. Anticuerpos anticélulas parietales (sensibilidad: 80%; especificidad: baja, y entre un 3-10% de las personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado). Los niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos, ambos aumentan precozmente cuando existe un déficit de vitamina B12, incluso antes de la aparición del síndrome anémico, por lo que su determinación podría estar indicada en situaciones dudosas donde existen cifras límites de esta vitamina. El Test de Schilling es el patrón de oro en el diagnóstico de la anemia perniciosa. Y por último el estudio gastroscópico permite valorar la atrofia de la mucosa gástrica (que característicamente suele respetar el antro) así como las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa).

Otras pruebas útiles en el seguimiento y de interés para un diagnóstico diferencial son la hematimetría y la determinación de hormonas tiroideas. Mediante la hematimetría observaremos un volumen corpuscular medio (VCM) claramente aumentado (siendo éste el signo más precoz), que representa macrocitosis, ovalocitosis y poiquilocitosis, Igualmente se objetivará una cifra de reticulocitos disminuidos. Además podemos observar leucopenia, y en el frotis de sangre periférica se observarán neutrófilos polisegmentados, envejecidos y con desviación a la derecha. Y en los casos más se-veros es posible observar incluso trombocitopenia. Además es posible observar signos secundarios de hemólisis, mediante descenso de la haptoglobina y aumento de la LDH, bilirrubina indirecta y ferritina. En el caso de realizarse estudio de la función tiroidea, puede observarse asociaciones con patologías tipo tiroiditis autoinmune. En un 5-10% casos existe hipotiroidismo y en < 5% hipertiroidismo.

Las pruebas de interés diagnóstico son:

• Niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/ml) y ácido fólico (>4 ng/ml)
• La determinación de anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especificidad: 95%) y el nivel sérico de gastrina (si está disponible) permiten el diagnóstico del 90-95% casos.
• Anticuerpos anti-células parietales (sensibilidad: 80%; especificidad: baja, 3-10% personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado).
• Niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos: ambos aumentan en el déficit de vitamina B12 de forma precoz (incluso antes de la aparición de la anemia y con déficit mínimos de B12). Podrían estar indicados en situaciones dudosas, con cifras límite de vitamina B12.
• Test de Schilling (patrón oro en diagnóstico; en la anemia perniciosa se corrige en la segunda fase)
• Gastroscopia: Para valorar la atrofia de mucosa gástrica (suele respetar el antro) y las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa).
Otras pruebas útiles en el seguimiento y diagnóstico diferencial:
Hematimetría:
• Anemia macrocítica con ovalocitosis y poiquilocitosis. VCM aumentado (signo más precoz). Reticulocitos disminuidos.
• Leucopenia. Neutrófilos polisegmentados, envejecidos y con desviación a la derecha. El hallazgo de más de 6 segmentaciones es muy indicativo.
• Trombocitopenia.
Signos secundarios de hemólisis: Descenso de la haptoglobina y aumento de la LDH, bilirrubina indirecta y ferritina.

Hormonas tiroideas: Puede asociarse a tiroiditis autoinmune. En 5-10% casos existe hipotiroidismo y en <5% hipertiroidismo.

El diagnóstico diferencial:

Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico: ingesta inadecuada (las reservas de fólico cubren las necesidades hasta 4 meses), alcoholismo, síndromes de malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), fármacos (barbitúricos, difenilhidantoina, etanol, sulfasalazina, Colestiramina, zidovudina, hidroxiurea, anticonceptivos orales, metotrexate, pentamidina), aumento de las necesidades (embarazo, lactancia, crecimiento, neoplasias, hipertiroidismo, hemodiálisis, trastornos exfoliativos de la piel) y aumento de la excreción (insuficiencia cardiaca congestiva, hepatitis aguda).

Anemia megaloblástica por déficit/ alteración de la vitamina B12. La causa más común es una disminución de la absorción, observada fundamentalmente en pacientes gastrectomizados, o en aquellas situaciones de ausencia congénita o anomalía funcional. Otras causas menos frecuentes, son alteraciones en la síntesis de proteasas observadas en las situaciones de pancreatitis crónica o síndrome de Zollinger Ellison; Por alteraciones del íleon terminal afecto en ocasiones en pacientes con esprue tropical, tuberculosis (TBC) o resección intestinal; Y por último en aquellas situaciones en las que existe una competición por la cobalamina generalmente por sobrecrecimiento bacteriano o por la interacción de determinados fármacos como la colchicina, neomicina, etc. Existen además otras causas de macrocitosis no megaloblásticas como son el alcoholismo, las hepatopatías, el hipotiroidismo, el hipopituitarismo, la anemia aplásica ó determinados síndromes mielodisplasicos.

El tratamiento tiene como objetivos, por un lado corregir la anemia y sus posibles alteraciones epiteliales y por otro reducir los trastornos neurológicos así como prevenir su aparición, normalizando los depósitos de vitamina B12.

En el caso de inicio de tratamiento vía oral, solamente dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el déficit de B12 en pacientes con déficit de FI. Si la causa es carencial, es necesario asociar una dieta con 50-150 mg de vitamina B12 al día.

El tratamiento vía intramuscular es de primera elección una vez confirmada la existencia de mala absorción. Existen varias pautas, la más adecuada consiste en administrar 1 mg de Vitamina B12, intramuscularmente, diariamente durante 1 semana, posteriormente semanal durante un mes y después mensualmente durante toda la vida.

La eficacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos que alcanzan su valor máximo hacia el 10 º día tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejoría a las 48 horas de la instauración del tratamiento. El tratamiento corrige por completo las alteraciones hematológicas, no así las alteraciones neurológicas (que pueden persistir o no) ni la atrofia gástrica.
Los alimentos que son ricos en ácido fólico:
• El jugo de naranja.
• Las naranjas.
• La lechuga romana.
• Las espinacas.
• El hígado.
• El arroz.
• La cebada.
• Los brotes.
• El germen de trigo.
• Los frijoles de soya.
• Los vegetales de hojas verdes.
• Los frijoles.
• El maní.
• El brócoli.
• Los espárragos.
• Los chícharos.
• Las lentejas.
• El germen de trigo.
• Los garbanzos.
Los alimentos que son ricos en ácido fólico y vitamina B12:
• Los huevos.
• La carne.
• Las aves.
• La leche.
• El marisco.
• Los cereales enriquecidos.

Dr. Avilio Méndez Flores