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Anquilostomiasis

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Nombres relativos:

Necatoriasis, uncinariasis, clorosis, anemia tropical, anemia de los mineros.

Consideraciones generales:

La infestación, causada principalmente por Necátor americanus, se considera una enfermedad tropical “menospreciada” (NTDs Neglected Tropical Diseases) relevante, que se presenta en cualquier grupo de edad, con mayor repercusión en la salud en niños y durante el embarazo. Las condiciones ideales para el desarrollo parasitario se encuentran en áreas rurales, de cultivo de café, cacao, caña de azúcar, cocoteros, en las que coexisten deficiencias importantes de tipo nutricional, socioeconómico y sanitario.
La parasitosis por uncinarias en niños se asocia a retardo en el crecimiento y disminución de peso; la deficiencia en las funciones cognitivas y alteraciones conductuales se han relacionado con anemia ferropénica, altas cargas parasitarias y desnutrición.

Definición:

Enfermedad parasitaria intestinal zoonótica con tendencia a anemia, producida por anquilostomos o uncinarias.

Historia:

Los síntomas atribuidos a la anquilostomiasis aparecen en documentos del antiguo Egipto (1500 a.C), descrito como un trastorno caracterizado por anemia. Avicena, médico persa del siglo 11, descubrió el gusano en varios de sus pacientes y la relacionó con su enfermedad. En los últimos tiempos, la condición era notablemente frecuente en la industria minera en Inglaterra, Francia, Alemania, Bélgica, Queensland del Norte y otros lugares.

El médico italiano Angelo Dubini fue el descubridor del gusano en 1838 después de una autopsia de una mujer campesina. Dubini publicó los detalles en 1843 y se identificaron las especies como A. duodenale.

Trabajando en el sistema médico egipcio, en 1852, el médico alemán Theodor Bilharz, basándose en observaciones de su colega Wilhelm Griesinger, encuentra estos gusanos durante las autopsias y fue un paso más en su vinculación a los casos locales endémicos de la clorosis, que probablemente será la anemia por deficiencia de hierro hoy en día.

Un gran avance se produjo 25 años después, a raíz de una diarrea y anemia, epidemia que tuvo lugar entre los italianos trabajadores empleados en el túnel ferroviario de San Gotardo. En un documento de 1880, los médicos Camillo Bozzolo, Perroncito Edoardo yPagliani Luigi, conectan la hipótesis de que la anquilostomiasis estaba relacionada con el hecho de que los trabajadores tenían que defecar en el interior del túnel de 15 km, y que muchos llevaban zapatos gastados. En 1897, se estableció que la piel era la entrada principal de la infestación y el ciclo biológico del anquilostoma fue aclarado.

En la década de 1920, el combate de la anquilostomiasis llegó al Caribe y América Latina, donde se registraba gran mortalidad de los negros en la Indias Occidentales a finales del siglo 18, así como a través de descripciones enviadas desde Brasil y varias otras regiones tropicales y subtropicales.

Frecuencia:

El Necátor americanus y Ancylostoma duodenale, conocidos como uncinarias, son nematodos comunes en países en desarrollo de zonas tropicales y subtropicales, con un estimado de alrededor de 740 millones de personas infectadas, unos 50 millones en la región de Latinoamérica y el Caribe (LAC) y una población en riesgo de 514 millones en esta zona.

Aunque que la anquilostomiasis no puede conducir directamente a la mortalidad, sus efectos sobre la morbilidad exigen una atención inmediata. Al considerar la discapacidad ajustada por años de vida, las enfermedades tropicales desatendidas, como la anquilostomiasis, se encuentran entre las enfermedades diarreicas, la cardiopatía isquémica, la malaria y la tuberculosis como uno de los problemas de salud más importantes del mundo en desarrollo.

Recientemente, ha habido un interés creciente para hacer frente a los problemas de salud pública asociados con la anquilostomiasis. La mayoría de estos problemas de salud pública se han centrado en los niños que están infestados por anquilostomos. Este enfoque en los niños es en gran parte debido a la gran cantidad de evidencia que ha demostrado una fuerte asociación entre la infestación por este parásito y problemas de aprendizaje, el aumento de ausencias en las escuelas, y la disminución de la productividad económica en el futuro.

En 2001, la Asamblea Mundial de la Salud aprobó una resolución exigiendo a los Estados Miembros alcanzar un objetivo mínimo de la desparasitación periódica de por lo menos el 75% de todos los niños en edad escolar en situación de riesgo para el año 2010. En 2008, una publicación de la Organización Mundial de la Salud informó sobre los esfuerzos para tratar a niños escolares en riesgo. Algunas de las estadísticas interesantes fueron las siguientes: 1) sólo 9 de 130 países endémicos fueron capaces de llegar a la meta objetivo del 75%, y 2) al menos de 77 millones de niños en edad escolar (del total de 878 millones en riesgo) se alcanzaron, lo que significa que sólo el 8,78% de los niños en situación de riesgo está recibiendo tratamiento para la infestación por anquilostomos. Si bien no son los progresos esperados, estas cifras también nos recuerdan cuánto trabajo aún por hacer.

Agente causal:

Necátor americanus y Ancylostoma duodenale son gusanos cilíndricos, blanquecinos y su tamaño varía entre 8 y 12 mm de longitud por 0.4 a 0.6 micras de diámetro. y miden entre 0.8 – 1.5 cm. Las hembras son un poco más grandes que los machos y tienen la abertura vulvar hacia la mitad posterior del cuerpo; los machos poseen en su extremo posterior un ensanchamiento que corresponde a la bolsa copulatriz (cuyas características son de utilidad en estudios taxonómicos). Ambos géneros exhiben grandes cápsulas bucales y glándulas anteriores que secretan varios productos, entre ellos proteasas.
N. americanus presenta 2 pares de placas cortantes (anterior y dorsal). La cápsula bucal de A. duodenale está armada con 2 pares de dientes.

Los huevos de las 2 especies son indistinguibles entre sí; miden 60 x 45 µm. Se observan en diferentes fases de blastogénesis, con una cubierta delgada y translúcida; en su interior generalmente se observan de dos a cuatro blastómeros.
Cuando es liberado por el gusano en el intestino, el huevo contiene un óvulo segmentado.

Las larvas filariformes, forma infestante, exhiben una gran movilidad, miden alrededor de 500 µm de longitud. No se aprecia en ellas la cápsula bucal. El esófago es recto y presenta una pequeña protuberancia en su unión con el intestino. En ocasiones conservan la cutícula del estadio anterior.

Ciclo biológico:

El ciclo biológico fuera del huésped es el que prospera en tierra caliente donde las temperaturas son más de 18 ° C. Existen principalmente en la arena o el suelo franco y no puede vivir en el barro o lodo. La precipitación promedio debe ser superior a 1000 mm (40 pulgadas) al año. Sólo si se dan estas condiciones pueden los huevos eclosionan. Larvas infestantes de Necátor americanus pueden sobrevivir a temperaturas más altas, mientras que las de Ancylostoma duodenale se adaptan mejor a climas más fríos. Por lo general, viven por sólo unas pocas semanas a lo sumo, en condiciones naturales, y mueren casi inmediatamente después de la exposición a la luz directa del sol o la desecación.

La fase humana del ciclo vital se inicia cuando una larva filariforme (forma infestante) penetra a través de la piel intacta. La larva entra después en la circulación, es transportada hasta los pulmones y, como el Áscaris lumbricoides, sale del árbol respiratorio con la tos, es deglutida y se transforma en gusano adulto dentro del intestino delgado. La puesta de huevos comienza cuatro a ocho semanas después del contagio inicial y puede persistir durante cinco años. En contacto con el suelo, las larvas rabdiformes (no infestantes) salen de los huevos y al cabo de dos semanas se transforman en larvas filariformes, capaces de penetrar a través de la piel descubierta (por ejemplo por los pies desnudos) e iniciar un nuevo ciclo de infestación humana.

La Infestación es por las larvas, no los huevos. Si bien A. duodenale puede ser ingerido, pero el método usual es a través de la piel, lo que es comúnmente causado por caminar descalzo por zonas contaminadas con materia fecal. Las larvas son capaces de penetrar la piel de los pies, y una vez dentro del cuerpo, migran a través del sistema vascular a los pulmones, y desde allí a la tráquea, y se degluten. A continuación pasan por el esófago y entrar en el sistema digestivo, terminando su viaje en el intestino, donde las larvas maduran hasta convertirse en gusanos adultos.

Una vez en el intestino del huésped, el Necátor tiende a causar una infestación prolongada, generalmente 1-5 años (muchos mueren en un año o dos de infestar), aunque algunos gusanos adultos se han registrado vivir durante 15 años o más. Por otro lado, los Anquilostomos adultos son de corta duración, sobreviviendo, en promedio, sólo alrededor de 6 meses. Sin embargo, la infestación puede prolongarse porque las larvas latentes pueden ser “reclutadas” de forma secuencial a partir de tejidos “tiendas” durante muchos años, para reemplazar gusanos adultos. Esto puede dar lugar a fluctuaciones estacionales en la prevalencia de la infestación y la intensidad (aparte de las normales variaciones estacionales de la transmisión).

Se aparean en el interior del huésped, las hembras ponen hasta 30.000 huevos por día y unos 18 a 54 millones de huevos durante su vida, que viajan en las heces. Debido a que toma de 5-7 semanas para los gusanos adultos que maduran, se aparean y producen huevos, en las primeras etapas de infestación muy fuerte, los síntomas agudos pueden ocurrir sin ningún tipo de huevos detectables en las heces del paciente. Esto puede ser muy difícil para el diagnóstico.

Resumen del ciclo de vida biológica:
Los huevos de N. americanus y A. duodenale se pueden encontrar en el suelo húmedo y cálido en el que eventualmente se convierten en larvas en la primera etapa, se alimentan de los microorganismos del suelo y, finalmente, la muda en las larvas de la segunda etapa, va a alimentar por aproximadamente 7 días y luego se mudan en las larvas de tercer estadio, es la etapa filariforme del parásito, es decir, la forma infestiva y de no-alimentación de las larvas. Las larvas son extremadamente móviles y buscan terrenos más altos para aumentar sus posibilidades de penetrar en la piel de un huésped humano. Las larvas pueden sobrevivir hasta 2 semanas sin encontrar un anfitrión. Mientras que las larvas de N. americanus sólo infestan a través de la penetración de la piel, A. duodenale puede infectar tanto a través de la penetración, así como por vía oral. Después que las larvas han entrado con éxito en el huésped, viajan a través de las vénulas subcutáneas y vasos linfáticos del huésped humano. Finalmente, las larvas entran en los pulmones a través de los capilares pulmonares y se transformarán en los alvéolos. A continuación, viajarán hasta la tráquea y con la tos son ingeridas por el anfitrión. Después de ser ingeridas, las larvas entonces se encuentra en el intestino delgado, donde se mudan a la etapa del gusano adulto. Todo el proceso de penetración en la piel de adultos para el desarrollo toma alrededor de 5-9 semanas. Las lombrices adultas pondrán los huevos (N. americanus de 9.000-10.000 huevos por día y A. duodenale 25.000-30.000 huevos por día) que viajan por las heces del huésped humano. Estos huevos eclosionan en el medio ambiente dentro de varios días y el ciclo con el comienzo de nuevo.
Localización definitiva en el huésped: Duodeno.

Epidemiología:

Distribución geográfica: Regiones tropicales y subtropicales.

Se estima que entre 576-740 millones de personas están infestadas con anquilostomos en la actualidad. De estas personas infestadas, alrededor de 80 millones están gravemente afectadas. La etiología principal de la anquilostomiasis es N. Americanus que se encuentra el continente americano, África subsahariana y Asia. A. duodenale se encuentra en entornos de centros de población más dispersos, es decir, Europa y el Mediterráneo. La mayoría de personas infestadas se concentran en el África Subsahariana y Asia Oriental / las Islas del Pacífico y cada región tendrá las estimaciones de 198 millones y 149 millones de individuos infectados, respectivamente. Otras regiones afectadas son: Sur de Asia (50 millones), América Latina y el Caribe (50 millones), Asia del Sur (59 millones), Oriente Medio / África del Norte (10 millones) La mayoría de estas personas infestadas viven en áreas de pobreza con la falta de saneamiento. La Anquilostomiasis se concentra sobre todo entre los más pobres del mundo que viven con menos de 2 dólares al día.
En muchas de las razones relativas a la prevalencia de la anquilostomiasis se estiman que no existe un mecanismo de vigilancia internacional en la actualidad para determinar la prevalencia y distribución global. Algunas tasas de prevalencia se han medido a través de datos de la encuesta en regiones endémicas de todo el mundo. Los siguientes son algunos de los hallazgos más recientes sobre las tasas de prevalencia en las regiones endémicas por anquilostomos.
También ha habido los últimos avances tecnológicos que se espera facilitar la cartografía más precisa de la prevalencia de la anquilostomiasis. En comparación con otros helmintos, la anquilostomiasis es capaz de sobrevivir en unas condiciones mucho más cálidas y es altamente prevalente en todo el extremo superior del rango térmico.

Patología:

La anquilostomiasis es una infestación muy peligrosa porque su daño es “silencioso e insidioso”. Hay síntomas generales que un individuo puede experimentar muy pronto después de la infestación. Tierra-pica, que es una reacción alérgica en el sitio de la penetración de parásitos y la entrada, común en pacientes infestados con N. americanus. Además, la tos y la neumonía pueden producirse debido a que las larvas comienzan a entrar en el alveolo y viajar hasta la tráquea. Entonces una vez que las larvas llegan al intestino delgado del huésped y comienzan a madurar, la persona infestada sufren de diarrea y molestias gastrointestinales.

La morbilidad severa asociada con anquilostomiasis es causada por la pérdida de sangre intestinal, anemia por deficiencia de hierro y desnutrición proteica. Son el resultado principalmente de lombrices adultas en el intestino delgado al ingerir eritrocitos y hemoglobina. A largo plazo, la pérdida de sangre puede manifestarse físicamente a través de edema facial y periférico causada por la anemia por deficiencia de hierro. Ahora es ampliamente aceptado que los niños que sufren de la infestación crónica por anquilostoma pueden sufrir de retardo en el crecimiento, así como deficiencias intelectuales y cognitivas. Además, la investigación reciente se ha centrado en el potencial de efectos adversos materno-fetales como resultado cuando la madre está infestada con anquilostomiasis durante el embarazo.

Contagio:

Es una geohelmintiasis. Por lo tanto, no existe transmisión entre hospedadores, el ciclo es telúrico. La forma infestante es la larva de estadio filariforme.

Normalmente el hombre adquiere la uncinariasis por la penetración a través de la piel de pies y manos (pliegues interdigitales), principalmente de las larvas filariformes del parásito.

Otra forma de contagio en el caso de Anquilostoma duodenale es la transmisión de la infestación translactacional: las larvas de la piel de esta especie invasora, no todas, pasan inmediatamente a través de los pulmones y al intestino, sino que se extienden por todo el cuerpo a través de la circulación, se vuelven latentes dentro de las fibras musculares. En una mujer embarazada, después del parto, algunas o todas de estas larvas son estimuladas a volver a entrar en la circulación (probablemente por cambios hormonales repentinos), y luego pasar a las glándulas mamarias, por lo que el recién nacido puede recibir una gran dosis de larvas infestantes través de la leche de su madre. Estos casos muy graves, incluso fatales, de infestaciones por anquilostomos en los niños de un mes más o menos de edad, se presentan en lugares como China, India y el norte de Australia.

Un fenómeno idéntico es mucho más común con Anquilostoma caninum, la infestación en perros, donde los cachorros recién nacidos, incluso puede morir de una hemorragia de sus intestinos causada por un número masivo de lombrices. Esto también refleja la estrecha relación evolutiva entre los parásitos humanos y caninos, que probablemente tienen un ancestro común que se remonta a cuando los seres humanos y los perros empezaron a vivir en estrecha convivencia.

Período de incubación:

Puede variar entre unas pocas semanas a muchos meses y depende en gran medida el número de parásitos intestinales de una persona infestada con él.

Síntomas:

Pueden ser vinculados a la inflamación en el intestino estimulado por gusanos, tales como náuseas, dolor abdominal y diarrea intermitente, y anemia progresiva de la enfermedad. Los análisis de sangre en la infestación temprana con frecuencia muestran un aumento en el número de eosinófilos, un tipo de glóbulo blanco que está preferentemente estimulado por las infestaciones parasitarias en los tejidos.
Manifestaciones: caprichoso apetito (comer tierra), estreñimiento pertinaz seguida por la diarrea , palpitaciones , pulso filiforme, frialdad de la piel, palidez de las membranas mucosas, fatiga y debilidad, dificultad para respirar y en los casos en que ejecutan un curso fatal, la disentería , hemorragias y edemas .un gran número de eosinófilos también están presentes en la respuesta inflamatoria local). La caída de los niveles de hemoglobina de la sangre se verá en los casos de infestación prolongada.

En contraste con la mayoría, donde las cargas más pesadas de parásitos tienden a ocurrir en los niños, la prevalencia de la anquilostomiasis y la intensidad puede ser mayor en los hombres adultos. La explicación de esto es que la anquilostomiasis tiende a ser profesional, para que los trabajadores de las plantaciones, mineros del carbón y otros grupos mantengan una alta prevalencia de infestación entre sí por la contaminación de su ambiente de trabajo. Sin embargo, en la mayoría de las zonas endémicas, las mujeres adultas son las más gravemente afectadas por la anemia, principalmente porque tienen demanda mucho más alta de hierro para las necesidades fisiológicas (menstruación, embarazo repetido), sino también porque habitualmente no tienen acceso a los alimentos, mucho más pobres que los hombres.

Diagnóstico:

Se confirma mediante la identificación de los huevos de las uncinarias en exámenes coproparasitoscópicos, con métodos directos y de concentración. La técnica cuantitativa de Kato-katz es una referencia utilizada a nivel mundial para evaluar morbilidad, prevalencia, transmisión y en programas de vigilancia y control (Ej. determinación de la intensidad de la carga parasitaria y evaluación de la eficacia del fármaco empleado, entre otras funciones), a pesar de ciertas limitaciones en relación a la sensibilidad de los resultados con una sola muestra.
El sondeo duodenal se reserva para los casos en los que el resultado de los anteriores es negativo y se tiene evidencia clínica.
El coprocultivo (Harada-Mori) y examen microscópico ulterior constituyen un método para la diferenciación de género y especie.

Tratamiento:

El tratamiento temprano basado en el uso de sal de Epsom para reducir la mucosa de protección, seguida de timol para matar a los gusanos. Más tarde, el tetracloroetileno fue el método principal. No fue hasta más tarde en la segunda mitad del siglo 20, cuando los nuevos compuestos orgánicos de drogas se han desarrollado.
El tratamiento más común para la parasitosis son benzimidazoles, específicamente albendazol y mebendazol. En ciertas circunstancias, el levamisol y pamoato de pirantel pueden ser usados.
También hay que resaltar que la Organización Mundial de la Salud recomienda el tratamiento antihelmíntico en mujeres embarazadas después del primer trimestre. También se recomienda que si el paciente también sufre de anemia que el sulfato ferroso (200 mg) se administre tres veces al día en el mismo tiempo que el tratamiento antihelmíntico, lo que debe continuar hasta que los valores de hemoglobina vuelven a la normalidad, lo que puede tardar hasta 3 meses.

Otras cuestiones importantes relacionadas con el tratamiento de la anquilostomiasis son la reinfestación y la resistencia a los medicamentos. Se ha demostrado que la reinfestación después del tratamiento puede ser extremadamente alta. Algunos estudios incluso indican que el 80% de las tasas de pre-tratamiento de infestaciones por anquilostomas se puede ver en las comunidades tratadas dentro de 30-36 meses. Debido a que la reinfestación puede ocurrir, todavía se recomienda que los tratamientos regulares deban llevarse a cabo, ya que reducirá al mínimo la ocurrencia de los casos crónicos. También hay creciente preocupación por el tema de la resistencia a los medicamentos. Resistencia a los medicamentos ha aparecido en primera línea de antihelmínticos utilizados para los nematodos del ganado. En general, los nematodos humanos son menos propensos a desarrollar resistencia debido a mayores tiempos de reproducción, el tratamiento con menos frecuencia, y un tratamiento más específico. Sin embargo, la comunidad mundial debe tener cuidado de mantener la eficacia de antihelmínticos actuales, ya que no hay nuevos fármacos antihelmínticos en la fase final del desarrollo.

La anquilostomiasis puede tratarse con la crioterapia cuando todavía está en la piel.

El albendazol es eficaz tanto en la etapa intestinal y durante la etapa cuando el parásito todavía está migrando bajo la piel.
En el caso de la anemia, hierro y suplementos pueden causar síntomas de alivio. Sin embargo, cuando los niveles de glóbulos rojos se recuperan, la escasez de otros productos esenciales, tales como ácido fólico o de vitamina B12 pueden manifestarse, por lo que estos también deben ser complementados.

La anquilostomiasis en el embarazo:

Se estima que un tercio de todas las mujeres embarazadas en los países en desarrollo están infestadas por anquilostomas, el 56% de todas las mujeres embarazadas en los países en desarrollo sufren de anemia, el 20% de las muertes maternas son directa o indirectamente relacionada con la anemia. Los porcentajes de este tipo han llevado a un creciente interés en el tema de la anquilostomiasis relacionada con la anemia durante el embarazo. Con el entendimiento de que la infestación crónica por anquilostoma a menudo puede conducir a la anemia, muchas personas se cuestionan ahora si el tratamiento de la anquilostomiasis puede efectuar cambios en las tasas de anemia severa y por lo tanto también en la salud materna e infantil, así. La mayoría de la evidencia sugiere que la contribución de la anquilostomiasis en la causa de la anemia materna que todas las mujeres en edad fértil en las zonas endémicas debe ser objeto de tratamiento antihelmíntico periódico.

La Organización Mundial de la Salud, incluso recomienda que las embarazadas infestadas sean tratadas después de su primer trimestre. A pesar de estas sugerencias, sólo Madagascar, Nepal y Sri Lanka han añadido la eliminación de parásitos a sus programas de atención prenatal.
Esta falta de erradicación de parásitos de las mujeres embarazadas se explica por el hecho de que la mayoría de las personas aún temen que el tratamiento antihelmíntico se traducirá en los resultados del parto adversos. Sin embargo, un estudio realizado en 2006 se encontró que al comparar un grupo de mujeres embarazadas tratadas con mebendazol con un grupo control con placebo. El grupo tratado demostró un 5,6% los resultados de nacimiento negativos, mientras que el grupo control tuvo un 6,25% de resultados del parto adversos. Por otra parte, Larocque y cols. muestra que el tratamiento para la infestación por anquilostomos en realidad condujo a resultados positivos para la salud en el bebé. Este estudio concluyó que el tratamiento con mebendazol, más los suplementos de hierro durante el control prenatal redujo significativamente la proporción de recién nacidos de muy bajo peso al nacer en comparación con un grupo control con placebo. Los estudios hasta ahora han validado las recomendaciones para tratar la anquilostomiasis durante el embarazo.

Prevención:

Las larvas infectantes pueden desarrollarse y sobrevivir en un ambiente de tierra húmeda, en particular, de arena y suelo arcilloso. Ellos no pueden sobrevivir en arcilla o barro. Las líneas principales de precaución son las dictadas por la ciencia sanitaria:
No defecar en lugares distintos de las letrinas, lavabos, etc.
No utilice excremento humano o crudo de aguas residuales sin tratar o ” tierra nocturna “como abono / fertilizante en la agricultura
No camine descalzo en áreas infestadas conocidas
Desparasitar perros – anquilostomas de perros y gatos rara vez se desarrollan hasta la edad adulta en los seres humanos (Anquilostoma caninum, el anquilostomo del perro común, en ocasiones se convierte en un adulto para causar enteritis eosinofílica en las personas), pero sus larvas invasoras pueden causar una erupción pruriginosa llamada larva migrans cutánea

Malaria o Paludismo

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Sinónimos: Malaria Aguda, Malaria Crónica, Malaria Intermitente, Fiebre de la Jungla

Definición:

Del italiano “malaria”, mala aria (mal aire), también denominada fiebre palúdica o paludismo, es una enfermedad producida por parásitos del género Plasmodium y transmitida por un zancudo, denominado Anopheles. Es la primera en importancia de entre las enfermedades debilitantes, con más de 200 millones de casos cada año en todo el mundo.

Una forma algo benigna que causa fiebres intermitentes con intervalos de tres días, razón por la que antiguamente se conocía al mal como fiebres tercianas. P. malariae, que puede provocar recaídas en los 20 años siguientes, y P. knowlesi y P. semiovale, que pueden causar también malaria. El vector de la malaria humana son las hembras de zancudos del género Anopheles. Los machos no pican al ser humano, ya que únicamente se alimentan de jugos vegetales.

Contagio:

Se produce por la picadora del zancudo Anopheles hembra portando el parásito Plasmodium.
La malaria también se puede transmitir de la madre al feto (de manera congénita) y por transfusiones sanguíneas. Los zancudos en zonas de clima templado pueden portar el parásito, pero éste desaparece durante el invierno.

Historia:

La malaria ha infectado a los humanos por más de 50,000 años, y puede que haya sido un patógeno humano durante la historia entera de nuestra especie. De cierto, especies cercanas a los parásitos humanos de la malaria se han encontrado en los chimpancé, pariente ancestral de los humanos. Se encuentran referencias de las peculiares fiebres periódicas de la malaria a lo largo de la historia, comenzando desde 2700 a. C. en China. El término malaria se origina de el italiano de la edad media: mala aria (“mal aire”); y se le llamó también paludismo, del latín “palud” (pantano).

Estudios científicos sobre malaria hicieron su primer avance de importancia en 1880, cuando el médico militar francés Charles Louis Alphonse Laveran, trabajando en Argelia, observó parásitos dentro de los glóbulos rojos de personas con malaria. Propuso por ello que la malaria era causada por un protozoario, la primera vez que se identificó a un protozoario como causante de una enfermedad. Por este y otros descubrimientos subsecuentes, se le concedió el Premio Nobel en Fisiología o Medicina en 1907. Al protozoario en cuestión se le llamó Plasmodium, por los científicos italianos Ettore Marchiafava y Ángelo Celli. Un año después, Carlos Finlay, un médico cubano tratando pacientes con fiebre amarilla en la Habana, sugirió que eran los zancudos: quienes transmitan la enfermedad de un humano a otro. Posteriormente, fue el británico Sir Ronald Ross, trabajando en la India, quien finalmente demuestra en 1898 que la malaria es de hecho transmitida por zancudos. Lo probó al mostrar que ciertas especies del zancudo transmitían malaria a pájaros aislando los parásitos de las glándulas salivales de zancudos que se alimentaban de aves infectadas. Por su aporte investigativo, Ross recibió el premio Nobel de Medicina en 1902. Después de renunciar al Servicio Médico de la India, Ross trabajó en el recién fundado Liverpool School of Tropical Medicine y dirigió los esfuerzos de controlar la malaria en Egipto, Panamá, Grecia y Mauricio. Los hallazgos de Finlay y Ross fueron confirmados luego por un comité médico dirigido por Walter Reed en 1900, y sus recomendaciones implementadas por William C. Gorgas en medidas de salud adoptadas durante la construcción del Canal de Panamá. Este trabajo público le salvó la vida a miles de trabajadores y ayudó a desarrollar los métodos usados en campañas de salud pública en contra de la malaria.

Epidemiología:

La malaria causa unos 400–900 millones de casos de fiebre y aproximadamente 1 -3 millones de muertes anualmente lo que representa una muerte cada 30 segundos. La vasta mayoría de casos ocurren en niños menores de 5 años; las mujeres embarazadas son también especialmente vulnerables. A pesar de los esfuerzos de reducir la transmisión e incrementar el tratamiento, ha habido muy poco cambio en áreas que se encuentran en riesgo de la enfermedad desde 1992. De hecho, si la prevalencia de la malaria continúa en su curso de permanente aumento, la tasa de mortalidad puede duplicarse en los siguientes veinte años. Las estadísticas precisas son desconocidas porque muchos casos ocurren en áreas rurales donde las personas no tienen acceso a hospitales o a recursos para garantizar cuidados de salud. Como consecuencia, la mayoría de los casos permanecen indocumentados.

Aunque la co-infección de VIH con malaria ha incrementado la mortalidad, éste permanece siendo un problema menor que la combinación de VIH-tuberculosis.

Aparte de Anopheles, en algunos países latinoamericanos se encuentran otros vectores como Lutzomyia (manta blanca o titira), también vector de otras enfermedades producidas por protozoos.

Patogenia:

La hembra del Anopheles infectada es portadora de los esporozoítos del Plasmodium en sus glándulas salivares. Si pica a una persona los esporozoítos entran en la persona a través de la saliva del zancudo, migrando al hígado donde se multiplican rápidamente dentro de las células hepáticas (los hepatocitos) mediante una división asexual múltiple, transformándose en merozoitos que entran en el torrente sanguíneo infectando los eritrocitos y siguen multiplicándose, dando lugar a unas formas iniciales típicamente anulares (trofozoitos), formas en división asexual múltiple (merotes) y finalmente un número variable de merozoitos según la especie de Plasmodium, que provoca la ruptura del eritrocito. Algunos merozoitos se transforman en unas células circulares relativamente grandes que son gametocitos femeninos y masculinos y dejan de multiplicarse, aunque en P. falciparum son más grandes que el propio eritrocito y tienen forma de boomerang, lo que también ocasiona su ruptura. Una hembra de Anopheles no infectada, pica a un enfermo y adquiere los gametocitos y se inicia el ciclo sexual de Plasmodium. Con la unión de los gametos en su intestino, la formación de un huevo, que es móvil, y que dará origen a un Ooquiste que volverá a dividirse y dar esporozoítos listos para infectar nuevamente, al llegar a las glándulas salivales del zancudo.

La ruptura de glóbulos rojos, que liberan merozoitos, que liberan sustancias que estimulan el hipotálamo, ocasionando repentinas crisis febriles, muy intensas, cada dos o tres días (al completarse el ciclo eritrocítico o asexual de Plasmodium), seguidas al cabo de unas horas de una brusca vuelta a una aparente normalidad. Este proceso va dejando al organismo exhausto, y en el caso de los niños pequeños hay una gran probabilidad de un desenlace fatal en ausencia de tratamiento.

El parásito evade el sistema inmunitario al permanecer intracelularmente en los hepatocitos y eritrocitos, aunque muchos eritrocitos parasitados son eliminados en el bazo. Para evitar esto, el parásito produce ciertas proteínas que se expresan en la superficie del eritrocito y causan su adherencia al endotelio vascular, especialmente en Plasmodium falciparum, y este es el factor principal de las complicaciones hemorrágicas de la malaria. Dichas proteínas son además altamente variables, y por lo tanto el sistema inmunitario no puede reconocerlos de forma efectiva, ya que cuando elabora un número de anticuerpos suficiente (al cabo de dos semanas o más) estos serán inútiles porque el antígeno ha cambiado.

El ciclo continúa cuando un zancudo ingiere sangre de un enfermo o portador, y con ello algunos gametocitos. En el intestino del zancudo estos se transforman en macrogametos (femenino) y microgametos (masculinos), que se fusionan dando un cigoto móvil u oocineto. Este finalmente formará los esporozoítos que migran a las glándulas salivares del zancudo, completando el ciclo vital.

Las mujeres gestantes son especialmente atractivas para los zancudos y la malaria en ellas es especialmente nefasta dada la sensibilidad del feto (que no tiene un sistema inmunitario desarrollado) a la infección.

A pesar de que el estadio sanguíneo del parásito y el ciclo de vida del zancudo se establecieron en el siglo 19 y a comienzos del siglo 20, no fue sino hasta 1980 que se observó la forma latente hepática del parásito. El descubrimiento de esta forma latente del parásito, finalmente explicó por qué daba la impresión de que algunas personas se curaban de la enfermedad, para luego recaer años después de que el parásito había desaparecido de su circulación sanguínea

Síntomas:

Los síntomas son muy variados, empezando con fiebre 8 a 30 días después de la infección, acompañada, o no, de dolor de cabeza, dolores musculares, diarrea, decaimiento y tos.

Los parásitos se multiplican dentro de los glóbulos, los cuales se rompen al cabo de 48 a 72 horas, infectando más glóbulos rojos. Los primeros síntomas se presentan por lo general de 10 días a 4 semanas después de la infección, aunque pueden aparecer incluso a los 8 días o hasta 1 año después de ésta. Los síntomas ocurren en ciclos de 48 a 72 horas.

En regiones donde la malaria es altamente endémica, las personas son tan a menudo infectadas que desarrollan la “inmunidad adquirida”, es decir que son portadores más o menos asintomáticos del parásito.

La manifestación clínica típica del paludismo es el acceso palúdico: cada dos o tres días el paciente presenta escalofríos seguidos de fiebre alta; horas después presenta sudoración abundante y desaparece la fiebre. Este patrón de fiebre cada dos o tres días es muy característico y se da en el paludismo benigno; pero cuando se trata de paludismo por Plasmodium falciparum los accesos palúdicos pueden presentarse de forma irregular y acompañarse de otras manifestaciones clínicas que inducen confusiones en el diagnóstico. En ocasiones el paludismo se confunde con gripe, artritis, gastroenteritis u otras enfermedades.

Durante un examen físico, el médico puede encontrar una hepatomegalia o una esplenomegalia.

La mayoría de los síntomas son causados por:

  • La liberación de merozoitos en el torrente sanguíneo (acceso febril).
  • Anemia resultante de la destrucción de glóbulos rojos.
  • Grandes cantidades de hemoglobina libre liberada en la circulación luego de la ruptura de los glóbulos rojos, lo cual puede provocar orinas muy coloreadas (hematuria), e insuficiencia renal.

Diagnóstico:

Desde que se describiera por primera vez en 1880, el diagnóstico de esta enfermedad se ha realizado mediante la observación de las distintas formas del parásito en el examen microscópico de extensiones de sangre periférica teñidas con diversos colorantes. Hoy día, 120 años después, esta técnica sigue siendo el método de referencia. Sin embargo, la laboriosidad que precisa el entrenamiento de un buen microscopista y la dificultad que entraña observar parasitemias bajas ha impulsado el desarrollo de nuevas técnicas más sencillas. Diagnosticar a tiempo una malaria puede ser vital para el enfermo, ya que la aparición de complicaciones está muy relacionada con la demora de la instauración del tratamiento. El examen microscópico de muestras de sangre teñidas sigue siendo el método de elección, las técnicas de fluorescencia o de detección antigénica comercializadas pueden resultar de utilidad cuando el microscopista no tenga experiencia suficiente.

El diagnóstico de malaria se confirma con frotis de sangre tomados a intervalos de 6 a 12 horas.

Diagnóstico de laboratorio:

Examen de muestras de sangre periférica:
Realización del frotis y de la gota gruesa. La toma de muestra se realiza mediante la punción con una lanceta estéril, normalmente en la yema del dedo. Se recoge una gota de sangre en un portaobjetos y con otro se realiza la extensión en capa fina. Para la gota gruesa se recogen 3 ó 4 gotas sobre un portaobjetos y con la esquina de otro se unen en movimientos rápidos, extendiéndose en una capa gruesa y uniforme. La gota gruesa permite analizar una mayor cantidad de sangre, facilitando la detección de parasitemias bajas y un ahorro de tiempo en el examen, aunque al romperse los eritrocitos resulta difícil la identificación de especie.

Tinciones de sangre periférica:
Son muchas las tinciones que se aplican para el diagnóstico del paludismo, desde las convencionales de Giemsa, May-Grünwald-Giemsa, Field y Leishman hasta las fluorescentes con naranja de acridina o el sistema QBC.

La tinción de Giemsa. Es la técnica diagnóstica de referencia. Este colorante sirve tanto para la gota gruesa como para el frotis. La necesidad de emplear agua tamponada a pH 7,2 (tanto en la dilución del colorante como en los lavados) se debe a que, con otro pH, puede verse alterada la morfología del parásito, impidiendo la observación de las granulaciones de Schüffner, tan importantes para la diferenciación de la especie. Esta tinción tiene buena sensibilidad (92-98%) y especificidad (85-99%). La recomendación para la tinción de la gota gruesa es la siguiente: a) no fijar con metanol, b) teñir con colorante de Giemsa al 3% durante 30 min, y c) lavar en agua tamponada a pH 7,2. Para los frotis se recomienda: a) fijar con metanol durante 5 min, b) teñir con colorante de Giemsa al 10% durante 10 min, y c) lavar en agua tamponada a pH 7,2. Si se utiliza el colorante de May-Grünwald-Giemsa se fija con metanol, se tiñe con el colorante May-Grünwald diluido en un volumen igual de agua tamponada durante 5 min y después se procede con el colorante de Giemsa como se ha referido.
La tinción de Field (colorantes A y B de Field) sirve tanto para la gota gruesa como para el frotis. Debido a su rapidez y sencillez, es la preferida por los laboratorios de los hospitales tropicales que analizan gran número de muestras. Sin embargo, no siempre permite observar el punteado de Schüffner presente en P. vivax y P. ovale. La tinción de la gota gruesa supone: a) inmersión en el colorante A de Field durante 3-5 seg, b) lavado en agua durante 5 seg, c) inmersión en el colorante B de Field durante 3 seg, y d) lavado con agua durante 5 seg. Para los frotis, la técnica es: a) fijar con metanol durante 1 min, b) teñir con mezcla de colorantes A y B durante 1 min, y c) lavar con agua tamponada a pH 7,2.
El método de Leishman incluye metanol por lo que sólo puede utilizarse para el frotis. Para realizarla se sigue lo siguiente: a) teñir con el colorante de Leishman durante 2 min, b) añadir sobre el frotis el doble de volumen de agua tamponada y dejar teñir durante 5-7 min, c) lavar en agua tamponada durante 2 min.
La tinción con naranja de acridina descrita por Kawamoto se utiliza para el frotis, ya que precisa una fijación previa con metanol antes de teñir y observar en un microscopio de fluorescencia. La sensibilidad es del 77-96% y la especificidad del 81-98%.
El sistema de QBC (Quantitative Buffy Coat System) se basa en la concentración por gradiente de densidad de los eritrocitos parasitados mediante la centrifugación de un capilar impregnado de heparina y naranja de acridina, al que se añade un flotador. Se necesita, por tanto, capilares y una centrífuga especial, así como un acoplador de microscopio y un sistema de epifluorescencia con lente especial, lo que encarece la técnica sin aportar mucho al frotis y gota gruesa (sensibilidad del 88-98% y especificidad del 58-90%). A veces es difícil el reconocimiento del parásito, no permite diferenciar las distintas especies y tiene el inconveniente de trabajar con sangre fresca.

Detección de antígenos parasitarios:
Son pruebas muy fáciles de realizar, rápidas, sensibles y no precisan microscopio. Los sistemas comerciales (dipstick, “jabonera”) son estables a temperatura ambiente, lo que permite el transporte al trópico, y constituyen una importante ayuda para el diagnóstico de malaria en los laboratorios con poca experiencia en la microscopía. De ninguna forma sustituyen al frotis y la gota gruesa, ya que tienen falsos negativos y no son cuantitativos, Así, pueden pasar por alto casos de malaria, retrasando el diagnóstico. Además, al no distinguir el grado de parasitemia, muy relacionado con la gravedad, impiden al clínico la adopción de las medidas terapéuticas oportunas, con la consiguiente morbilidad y mortalidad que ello entraña.

Además del valor que estas técnicas pudieran tener para los laboratorios de microbiología occidentales, se ha propuesto que podrían ser de utilidad, a modo de auto diagnóstico, para el propio viajero a zonas de baja endemia y con estancias prolongadas, que decide no hacer profilaxis antipalúdica y que sufre un ataque febril durante su estancia. Esta idea, en principio atractiva, no ha dado los resultados esperados debido a la dificultad de interpretación por los viajeros, especialmente en los casos de moderada o baja parasitemia.

Tratamiento:

El primer tratamiento eficaz para la malaria fue la corteza del árbol Cinchona, el cual contiene el alcaloide quinina. Este árbol crece en las colinas de los Andes, en particular en Perú. El producto natural se usaba por habitantes del Perú para controlar la malaria, y los Jesuitas introdujeron esta práctica en Europa durante los años 1640 donde fue aceptada con rapidez. Sin embargo, no fue sino hasta 1820 que el ingrediente activo quinina se extrajo de la corteza.

A comienzos del siglo XX, antes de los antibióticos, los pacientes con sífilis eran intencionalmente infectados con malaria para crear una fiebre, siguiendo las investigaciones de Julius Wagner-Jauregg. Al controlar la fiebre con quinina, los efectos tanto de la sífilis como la malaria podían ser minimizados. Algunos de los pacientes murieron por la malaria, aunque ello era preferido por encima de la casi segura muerte por sífilis.

La malaria, en especial la malaria por Plasmodium falciparum, es una emergencia médica que requiere hospitalización. La cloroquina a menudo se utiliza como un antipalúdico; sin embargo, las infecciones resistentes a la cloroquina son comunes en algunas partes del mundo.

Los posibles tratamientos para las infecciones resistentes a la cloroquina abarcan:

  • La combinación de quinidina o quinina más doxiciclina, tetraciclina o clindamicina.
  • Atovacuona más proguanil (Malarone).
  • Mefloquina o artesunato.
  • La combinación de pirimetanina y sulfadoxina (Fansidar).
  • La elección del medicamento depende en parte de dónde estaba la persona cuando resultó infectada.
  • Se pueden necesitar cuidados médicos, entre ellos líquidos intravenosos (IV) y otros medicamentos, al igual que soporte respiratorio.
  • Se espera que con el tratamiento se obtengan buenos resultados en la mayoría de los casos de malaria, pero poco alentadores ante la infección con Falciparum con complicaciones.

Posibles complicaciones:

  • Infección cerebral (encefalitis)
  • Destrucción de células sanguíneas (anemia hemolítica)
  • Insuficiencia renal
  • Insuficiencia hepática
  • Meningitis
  • Insuficiencia respiratoria a causa de líquido en los pulmones (edema pulmonar)
  • Ruptura del bazo que lleva a sangrado (hemorragia) masivo interno

En algunas regiones del mundo, los zancudos que transmiten la malaria han desarrollado resistencia contra los insecticidas. Además, los parásitos han desarrollado resistencia a algunos antibióticos. Estas condiciones han llevado a la dificultad de controlar tanto la tasa de infección como la diseminación de la enfermedad.

Prevención:

La educación en el reconocimiento de los síntomas de la malaria ha reducido el número de casos en algunas zonas del mundo en desarrollo tanto como el 20%. Reconocer la enfermedad en las primeras etapas también puede evitar que la enfermedad se convierta en un asesino.
Antes del DDT, la malaria se ha erradicado o controlado también en varias zonas tropicales mediante la eliminación de la cría de los zancudos o de los hábitats acuáticos de las etapas de la larva, por ejemplo, o la aplicación de llenado de aceite a los lugares con agua estancada. Estos métodos han visto poca aplicación en África durante más de medio siglo.

Otra vía para atajar la malaria en el tercer mundo que se ha utilizado extensamente en el pasado para combatir al vector de transmisión es la utilización de insecticidas, como las piretrinas o el DDT. Se prohibió el uso de este último por sus posibles efectos en la salud y en la fauna, pero un grupo de científicos cree que debería revisarse esta prohibición tan estricta. Se considera ahora que un uso medido con fines sanitarios, distinto del uso masivo con fines económicos de que fue objeto en el pasado, es una buena opción para el control o erradicación de la malaria bajo condiciones muy controladas, limitándose al interior de las casas y tejados en las zonas donde esta enfermedad es endémica, según la OMS. Algunos grupos ambientalistas, como la Pesticide Action Network no están de acuerdo con esta medida.

Prevención en zonas endémicas:
La mayoría de las personas que habitan en zonas donde la malaria es común han desarrollado alguna inmunidad hacia la enfermedad. Los visitantes no tendrán inmunidad y deberán tomar medicamentos preventivos.

Es importante acudir al médico mucho antes del viaje, dado que puede ser necesario comenzar el tratamiento hasta dos semanas antes de viajar al área y continuar durante un mes después de salir de allí.

Los tipos de medicamentos antipalúdicos recetados dependerán del área que usted visite. De acuerdo con los CDC, los viajeros a Sudamérica, África, el continente indio, Asia y el Pacífico sur deben tomar uno de los siguientes fármacos: mefloquina, doxiciclina, cloroquina, hidroxicloroquina o Malarone. Incluso las embarazadas deben tomar medicamentos preventivos, ya que el riesgo que representa el medicamento para el feto es menor que el de contraer esta infección.

Las personas que están tomando medicamentos antipalúdicos pueden resultar infectadas. Evite la picadura del zancudo usando prendas de vestir que cubran completamente manos y piernas, empleando mallas protectoras en las ventanas y repelentes contra insectos.

La opción en medicamentos para la protección contra la malaria ha sido la cloroquina. Pero debido a su resistencia, actualmente sólo se indica para su uso en áreas donde están presentes el Plasmodium vivax, el Plasmodium oval y el Plasmodium malariae. La malaria por Plasmodium Falciparum se está volviendo cada vez más resistente a los medicamentos antipalúdicos.

Para los viajeros que se dirigen hacia las zonas donde se sabe que se presenta la malaria por Plasmodium Falciparum, hay varias opciones de tratamiento antipalúdico, como mefloquina, atovacuona/proguanil (Malarone) y doxiciclina.

Los viajeros pueden llamar a los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos (CDC) para solicitar información acerca de los tipos de malaria en una cierta área, medicamentos preventivos y épocas del año en las que no se debe viajar. Ver: www.cdc.gov

La vacuna:

El primero en descubrir una vacuna sintética contra la malaria fue el doctor Manuel Elkin Patarroyo, de origen colombiano. Entre 1986 y 1988 la vacuna sintética (SPf66) fue creada y probada en una colonia de micos de la región amazónica, los Aotus trivirgatus, y en un grupo de jóvenes bachilleres voluntarios que prestaban su servicio militar. Sin embargo, allí comenzaron los problemas, pues los intereses económicos en juego entorpecieron la aplicación masiva de la vacuna.

La vacuna se probó en más de 41000 voluntarios en América Latina, donde a principios de 1994 fueron inoculados 45 voluntarios que demostraron que la vacuna induce una fuerte respuesta inmunitaria (entre un 40 y un 60% en los adultos, y hasta un 77% en los niños) contra la malaria, sin provocar efectos colaterales. Finalmente, luego de ser evaluada en Gambia, Tanzania y Tailandia, la vacuna demostró ser efectiva en aproximadamente un 30% de los casos. Esto permitiría salvar un estimado de 1 millón de vidas sobre una tasa de mortalidad anual de 3 millones, convirtiéndola en la vacuna más efectiva contra la malaria hasta hoy desarrollada.

Las vacunas para la malaria están en desarrollo, no completamente con una vacuna eficaz disponible todavía. Los primeros estudios prometedores que demuestran la posibilidad de una vacuna contra el paludismo se realizaron en 1967 por la inmunización de ratones con vida, la radiación atenuada esporozoítos, que brindan protección a alrededor del 60% de los ratones posterior a la inyección con esporozoítos. Desde la década de 1970, Se ha producido un considerable esfuerzo para desarrollar estrategias de vacunación similares en los seres humanos. Se determinó que una persona puede protegerse de una infección por P. falciparum si reciben picaduras de más de 1000 zancudos irradiados infestados.

En general, se ha aceptado que no es práctico para proporcionar a las personas de riesgo, con esta estrategia de vacunación, pero que ha sido recientemente cuestionado con el trabajo que se está realizando por el doctor Stephen Hoffman, de Sanaria, uno de los principales investigadores que originalmente ha secuenciado el genoma de Plasmodium Falciparum. Su trabajo más reciente ha girado en torno a la solución del problema de logística de la preparación y aislamiento de los parásitos a 1000 equivalente a los zancudos irradiados para el almacenamiento masivo y la inoculación de los seres humanos. La compañía ha recibido recientemente varias multimillonarias subvenciones de la Fundación Bill y Melinda Gates y el gobierno de los EE.UU. a principios de comenzar los estudios clínicos en 2007 y 2008.

En lugar de ello, mucho trabajo se ha realizado para intentar comprender los procesos inmunológicos que brindan protección después de la inmunización con esporozoítos irradiados. Después del estudio del ratón de vacunación en 1967, es la hipótesis de que los esporozoítos se inyectan a sí mismos y serán reconocidos por el sistema inmune, que es a su vez la creación de anticuerpos contra el parásito. Se determinó que el sistema inmunológico estaba creando anticuerpos contra la proteína circunsporozoite (CSP), que reviste el esporozoito. Además, los anticuerpos contra la CSP han impedido al esporozoito invadir hepatocitos. CSP, por lo tanto, fue elegida como la más prometedora de la proteína para desarrollar una vacuna contra la malaria. Es por estas razones históricas que las vacunas basadas en CSP son las más numerosas de todas las vacunas contra la malaria.

Actualmente, existe una gran variedad de vacunas sobre la mesa. Vacunas pre-eritrocíticas (vacunas que se dirigen a los parásitos antes de que llegue a la sangre), en particular.

Otros métodos:
Técnica de los insectos estériles se está perfilando como un posible método de control de zancudos. El progreso hacia transgénicos, o genéticamente insectos modificados, sugieren que las poblaciones de zancudos silvestres podrían hacerse resistentes a la malaria. La investigación en el Imperial College de Londres creó el primer zancudo transgénico resistente al Plasmodium, anunciado por un equipo de la Case Western Reserve University en Ohio, en 2002. El éxito de la sustitución de las poblaciones existentes con poblaciones genéticamente modificadas, Se basa en un mecanismo de transmisión, como los elementos trasladables para permitir la herencia de genes de interés.

Dr. Avilio Méndez Flores

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Anemia drepanocítica

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Sinonimia:

Anemia de células falciformes. Enfermedad de la hemoglobina SS (Hb SS);

Definición:

Es una enfermedad que se transmite de padres a hijos y en la cual los glóbulos rojos presentan una forma semilunar anormal. (Los glóbulos rojos normalmente tienen una forma de disco.)

La anemia drepanocítica o anemia de células falciformes o enfermedad de la hemoglobina SS (Hb SS), es una hemoglobinopatía, trastorno que afecta la hemoglobina, una proteína que forma parte de los glóbulos rojos y se encarga del transporte de oxígeno. Es de origen genético y se da por la sustitución de un aminoácido en su conformación, esto provoca que a baja tensión de oxígeno la hemoglobina se deforme y el eritrocito adquiera apariencia de una hoz; la nueva forma provoca dificultad para la circulación de los glóbulos rojos, por ello se obstruyen los vasos sanguíneos y causan síntomas como dolor en las extremidades y algunas otras partes del organismo. Los glóbulos rojos también tendrán una vida más corta provocando anemia por no ser reemplazados a tiempo.

La anemia drepanocítica, también conocida como anemia de células falciformes, es una de las enfermedades genéticas más comunes en Estados Unidos. Más de 70,000 personas tienen esta enfermedad y más de 2 millones son portadoras del gen que hace que puedan trasmitirla.

Etiología:

Es una enfermedad genética autosómica recesiva resultado de la sustitución de adenina por timina en el gen de la globina beta, ubicada en el cromosoma 11, lo que conduce a una mutación de ácido glutámico por valina en la posición 6 de la cadena polipeptídica de globina beta y a la producción de una hemoglobina funcionalmente defectuosa, la hemoglobina S. Debido al cambio de ese aminoácido, las moléculas de hemoglobina se agregan formando fibras y dándole al hematíe esa forma de hoz. Los frágiles drepanocitos entregan menos oxígeno a los tejidos corporales y se pueden atascar y romper en fragmentos que interrumpen el flujo sanguíneo.

La anemia drepanocítica afecta a millones de personas en el mundo entero y es particularmente común entre aquellas personas cuyos ancestros provienen del sub-Sahara africano, las regiones hispanohablantes del Hemisferio Occidental (América del Sur, Cuba y América Central), Arabia Saudita, la India y países del Mediterráneo como Turquía, Grecia e Italia. Por esta razón, en los hospitales de Estados Unidos todos los recién nacidos son sometidos a exámenes que permiten detectar la anemia drepanocítica.

Fisiología:

La función de las moléculas de hemoglobina contenidas en los hematíes es transportar el oxígeno desde los pulmones hasta los órganos y tejidos del organismo. En la anemia falciforme, la hemoglobina que contienen los glóbulos es un tipo llamado hemoglobina S. Después de que estas moléculas entreguen su oxígeno, algunas de ellas se agrupan formando fibras poliméricas, que deforman el hematíe, de modo que pierde elasticidad y toma una forma alargada y encorvada (falciforme, en forma de hoz).

Fisiopatología:

A diferencia de los hematíes normales, que generalmente son bicóncavos, con una forma similar a la de una rosquilla, los glóbulos rojos falciformes no pueden pasar a través de los capilares y las vénulas. Se asocian unos con otros, quedan enganchados debido a su forma curvada y causan obstrucciones en los vasos, lo que producirá episodios periódicos de molestias. Debido también a sus extremos puntiagudos, pueden llegar a desgarrar las paredes de los vasos. A diferencia de los hematíes normales, que duran unos 120 días en la corriente sanguínea, los falciformes son eliminados después de sólo unos 10 o 20 días y, como no pueden reponerse con suficiente rapidez, la sangre tiene permanente insuficiencia de glóbulos rojos, causando anemia.

Alguien que herede la hemoglobina S de uno de los padres y hemoglobina normal (A) del otro padre adquirirá el rasgo depranocítico, mientras que alguien que herede la hemoglobina S de uno de los padres y otro tipo de hemoglobina anormal del otro padre, tendrá otro tipo de enfermedad del glóbulo rojo, como la talasemia.

Aunque la anemia drepanocítica está presente al nacer, los síntomas generalmente no ocurren hasta después de los 4 meses de edad. Esta anemia se puede volver potencialmente mortal. Se pueden presentar “crisis” o episodios dolorosos y agudos causados por vasos sanguíneos bloqueados y órganos dañados.

Existen varios tipos de crisis:

1- Las crisis dolorosas, que ocurren en casi todos los pacientes en algún momento de sus vidas, pueden durar de horas a días, afectando abdomen, tórax y huesos largos. Algunos pacientes tienen un episodio con intervalos de unos cuantos años, mientras que otros tienen muchos episodios por año. Estas crisis pueden ser tan graves que requieren hospitalización para el control del dolor y administración de líquidos intravenosos.
2- Crisis hemolítica: que ocurre cuando los glóbulos rojos dañados se descomponen.
3- Crisis de secuestro esplénico: cuando el bazo atrapa células sanguíneas y se agranda.
4- Crisis aplásica: resulta cuando una infección hace que la médula ósea deje de producir glóbulos rojos.

Las crisis repetitivas pueden ocasionar daños a los riñones, los pulmones, los huesos, el hígado y el sistema nervioso central.

Herencia:

La transmisión génica se debe a un gen recesivo; así pues:

• Los individuos homocigóticos recesivos (SS) sólo producen globina beta conteniendo valina. El número de hematíes falciformes alcanza todo el tracto venoso y cualquier esfuerzo podría provocarles la muerte. Afecta a 4 por cada mil individuos de la población afroamericana. La hemoglobina generalmente está por debajo de los 10 mgrs.
Suele ser la forma más grave de esta enfermedad.

• Los individuos heterocigóticos (AS) fabrican la mitad de globina beta con ácido glutámico y la mitad con valina, de tal manera que sólo una centésima parte de sus eritrocitos son células falciformes. Pueden llevar una vida bastante más normal, aunque no les es muy recomendable hacer grandes esfuerzos. Padecen una leve anemia a veces incluso inapreciable. Afecta al 8% de la población afroamericana.

• Las personas que heredan un gen de las células drepanocíticas de uno de los padres y un gen correspondiente a otro tipo de hemoglobina anormal (la hemoglobina es la proteína que permite que los glóbulos rojos transporten el oxígeno a todas las partes del cuerpo) del otro padre, tienen otro tipo de anemia como la talasemia..

Algunos tipos de anemia drepanocítica son muy graves, mientras que otros son más leves.
Los síntomas de los portadores de células falciformes tienden a variar de una persona a otra. También tienden a incrementar su severidad a medida que la persona en cuestión es mayor

Los síntomas comunes abarcan:

• Ataques de dolor abdominal y óseo.
• Fatiga y mareos frecuentes
• Fiebre
• Ictericia
• Palidez
• Frecuencia cardiaca rápida
• Susceptibilidad a infecciones
• Úlceras en la parte inferior de las piernas (en adolescentes y adultos)
• Retraso en el crecimiento y en la pubertad

Los cambios orgánicos son:

• Aumento del número de pulsaciones y de la longitud de las fibras cardíacas, lo que conlleva riesgo de insuficiencia cardiaca.
• Disminución del número de hematíes, debido a su extrema fragilidad y como consecuencia disminución de la hemoglobina
• Hipoxia de tejidos, provocada por el esfuerzo.
• Obstrucción y desgarro de venas.
• En niños es más común la Dactilitis

El paciente también puede presentar:

• Orina sanguinolenta (hematuria)
• Dolor torácico
• Sed excesiva
• Micción frecuente
• Erección dolorosa (priapismo; esto ocurre en el 10 al 40% de los hombres con la enfermedad)
• Visión deficiente/ceguera
• Accidente cerebrovascular
• Úlceras cutáneas

El “episodio” de dolor o “crisis” es el síntoma más común de la anemia drepanocítica y la razón número uno por la cual la gente con esta enfermedad acude a las salas de urgencias y a los hospitales.

Cuando las células drepanocíticas viajan por los vasos sanguíneos pequeños, pueden atascarse y obstruir el flujo sanguíneo. Esto produce dolor entre leve y muy fuerte, que puede aparecer súbitamente y durar por mucho o poco tiempo.

Exámenes complementarios:

Los exámenes que comúnmente se llevan a cabo para diagnosticar y controlar a los pacientes con anemia drepanocítica abarcan:

• Conteo Sanguíneo Completo (CSC)
• Electroforesis de hemoglobina
• Investigación de células falciformes (drepanocitos) en frotis sanguíneo.
• Los pacientes con drepanocitos pueden tener resultados anormales en ciertos exámenes como, por ejemplo:
• La cantidad de oxígeno en la sangre puede estar disminuida
• Una Tomografía Axial Computarizada (TAC) o una Resonancia Magnética (RM) puede mostrar accidentes cerebrovasculares en ciertas circunstancias
• Bilirrubina elevada
• Creatinina sérica elevada
• Potasio sérico elevado
• Conteo alto de glóbulos blancos
• Hemoglobina en suero disminuida
• Cilindros hemáticos urinarios o sangre en la orina

Diagnóstico diferencial:

Debe establecerse con otras formas de anemia hemolítica, especialmente las de origen genético como la talasemia.

Tratamiento:

Los pacientes con anemia drepanocítica necesitan tratamiento continuo, incluso si no están experimentando una crisis de dolor. Se requiere un suplemento con ácido fólico, un elemento esencial en la producción de células, debido a la necesidad de una rápida renovación de glóbulos rojos.

El propósito del tratamiento es manejar y controlar los síntomas y tratar de limitar la frecuencia de las crisis.

Durante la crisis drepanocítica, es posible que sean necesarios ciertos tratamientos. El tratamiento del dolor es crucial y dichos episodios dolorosos se tratan con analgésicos e hidratación adecuada. Los medicamentos no narcóticos pueden ser efectivos, pero algunos pacientes requerirán medicamentos narcóticos.
La hidroxicarbamida es un fármaco utilizado para algunos pacientes con el fin de reducir el número de episodios de dolor (incluyendo dolor torácico y dificultad para respirar), pero no funciona con todas las personas.

Los tratamientos adicionales para las complicaciones pueden abarcar:

• Diálisis o trasplante de riñón para enfermedad renal
• Rehabilitación con medicamentos y asesoramiento para complicaciones psicosociales
• Extirpación de la vesícula (si hay enfermedad de cálculos significativa)
• Artroplastia de cadera en caso de necrosis avascular de la cadera (muerte de la articulación)
• Irrigación o cirugía para priapismo (erecciones dolorosas y persistentes)
• Exanguinotransfusión parcial para el síndrome torácico agudo
• Cirugía para problemas oculares
• Transfusiones o cirugía para problemas cerebrales, tales como accidentes cerebrovasculares
• Cuidado de heridas, óxido de zinc o cirugía para úlceras en las piernas

El trasplante de médula ósea o de células madre puede curar esta enfermedad.

La médula ósea es un tejido graso suave que se encuentra en el centro de los huesos, donde se forman los glóbulos sanguíneos. El trasplante de médula ósea o de células madre es un procedimiento que consiste en tomar células sanas de la sangre de una persona (el donante) y colocarlas dentro de alguien cuya médula ósea no está funcionando bien.

Los trasplantes de médula ósea o de células madre implican riesgos muy grandes y pueden provocar serios efectos secundarios, incluida la muerte. Para que el trasplante funcione, debe haber un alto nivel de compatibilidad entre el donante y el receptor del trasplante de médula ósea. Por lo general, el mejor donante es un hermano o una hermana. Los trasplantes de médula ósea o de células madre se realizan en caso de anemia drepanocítica muy grave, en niños en quienes la enfermedad solo ha causado daño menores a sus órganos.

La anemia drepanocítica, al igual que otras enfermedades crónicas potencialmente mortales, puede causar gran estrés al paciente y a los miembros de la familia. El hecho de unirse a un grupo de apoyo, en el que los integrantes comparten experiencias y problemas en común, puede aliviar dicho estrés.

Pronóstico:

En el pasado, la muerte por insuficiencia de un órgano ocurría frecuentemente entre los 20 y 40 años en los pacientes con anemia drepanocítica. Más recientemente, debido a la mejor comprensión y manejo de la enfermedad, los pacientes viven hasta los 40 y 50 años.

Las causas de muerte abarcan insuficiencia de órganos e infección. Algunas personas con la enfermedad experimentan episodios menores, breves y poco frecuentes, mientras que otras experimentan episodios graves, prolongados y frecuentes que ocasionan muchas complicaciones.

Complicaciones:

• Síndrome torácico agudo
• Ceguera/deterioro visual
• Disfunción eréctil (como resultado del priapismo)
• Cálculos
• Infección, incluyendo neumonía, colecistitis (cálculos), osteomielitis (hueso) e infecciones urinarias
• Destrucción articular
• Úlceras en las piernas
• Pérdida de funcionamiento del bazo
• Enfermedad multisistémica (riñón, hígado, pulmón)
• Síntomas neurológicos (cerebro y sistema nervioso) y accidente cerebrovascular
• Infección por parvovirus B19 que ocasiona crisis aplásica
• Crisis hemolítica y aplásica recurrente que ocasiona anemia y cálculos
• Síndrome de secuestro esplénico
• Necrosis del riñón
• Muerte

Las personas que tienen el rasgo drepanocítico no suelen tener ningún síntoma de anemia drepanocítica. Sin embargo, una persona con el rasgo drepanocítico puede sufrir complicaciones de la enfermedad en condiciones extremas tales como:

1- Gran altitud (durante un vuelo en avión, al escalar montañas o en ciudades ubicadas a grandes altitudes)

2- Presión alta (durante actividades de buceo).

3- Poco oxígeno (al escalar montañas o hacer ejercicios físicos extenuantes, como en los campamentos de reclutas militares o en entrenamientos para competencias deportivas).

4- Deshidratación (disminución importante de agua en el organismo).

5- Climas muy fríos

Prevención en general:

La anemia drepanocítica únicamente se puede presentar cuando dos portadores del rasgo drepanocítico tienen un hijo juntos. Por lo tanto, se recomienda buscar asesoría genética para todos los portadores del rasgo. Aproximadamente 1 de cada 12 personas de raza negra tiene el rasgo drepanocítico. Igualmente, hay disponibilidad del diagnóstico de anemia drepanocítica durante el embarazo.

El tratamiento oportuno de las infecciones, la oxigenación adecuada y la prevención de la deshidratación pueden impedir la formación de glóbulos rojos depranocíticos. Igualmente, los antibióticos y las vacunas pueden prevenir las infecciones.

El paciente debe hacerse exámenes físicos regulares cada 3 – 6 meses para constatar que reciba la nutrición adecuada, mantenga los niveles de actividad apropiados y reciba las vacunas apropiadas. También se recomiendan los exámenes regulares de los ojos.

Las mujeres que tienen anemia drepanocítica pueden llevar adelante un embarazo sano, pero deben tener mucho cuidado para evitar problemas durante el embarazo que puedan afectar su salud y la salud del bebé que llevan en el vientre. La enfermedad puede empeorar y los episodios de dolor pueden hacerse más frecuentes. Es mayor el riesgo de entrar en trabajo de parto antes de lo previsto y de que el bebé tenga un peso bajo al nacer. Sin embargo, las mujeres con anemia drepanocítica pueden tener un embarazo normal si comienzan a recibir cuidado prenatal temprano y se controlan durante todo el embarazo.

Existe un examen que se hace durante el embarazo que permite determinar si el bebé tendrá anemia drepanocítica o el rasgo drepanocítico o si no tendrá ninguna de las dos cosas. Este examen suele hacerse después del segundo mes de embarazo. Sería recomendable que las mujeres que tienen anemia drepanocítica vieran a un consejero genético para indagar sobre esta enfermedad y conocer las probabilidades de transmitir la anemia drepanocítica a su bebé.

La pérdida de la vista, incluida la ceguera, puede presentarse cuando las células drepanocíticas obstruyen los vasos sanguíneos del ojo y se daña la retina (una capa delgada de tejido que se encuentra dentro de la parte posterior del ojo).

Las personas que tienen anemia drepanocítica deben chequearse los ojos anualmente para determinar si tienen algún daño en la retina. Si es posible, este chequeo debe hacerlo un oftalmólogo especialista en enfermedades de la retina. Si hay daño en la retina, se puede someter a la persona afectada a un tratamiento con láser a fin de evitar que la vista siga empeorando.

Las personas que tienen anemia drepanocítica pueden vivir su vida a plenitud y disfrutar de casi todas las actividades que realizan otras personas. Hay cosas que pueden hacer para mantenerse lo más sanas posibles. Por ejemplo:

• Hacerse chequeos médicos de manera regular. Los chequeos regulares realizados por un médico de familia pueden ayudar a prevenir algunos problemas serios.

• Prevenir las infecciones. Las enfermedades corrientes, como la gripe, pueden agravarse rápidamente en un niño que tiene anemia drepanocítica. La mejor defensa es tomar algunas medidas sencillas para prevenir las infecciones:

• Adoptar hábitos saludables. Las personas que tienen anemia drepanocítica deben tomar de 8 a 10 vasos de agua diarios y comer alimentos sanos. Además, deben tratar de no acalorarse mucho, no exponerse a mucho frío ni cansarse demasiado.

• Participar en estudios clínicos. Constantemente se hacen investigaciones clínicas con el objetivo de encontrar mejores tratamientos, con la esperanza de encontrar una cura para la anemia drepanocítica. Las personas que participan en estos estudios podrían tener acceso a nuevas medicinas y opciones de tratamiento.

Las personas que tienen anemia drepanocítica, especialmente los bebés y niños pequeños, corren un mayor riesgo de contraer infecciones peligrosas. La neumonía es la primera causa de muerte en los bebés y niños pequeños que padecen anemia drepanocítica. Las vacunas pueden protegerlos contra infecciones peligrosas.

Prevención de infecciones:

Las personas con anemia drepanocítica necesitan mantener sus vacunas al día, incluyendo las vacunas antigripales, antineumocócica, antimeningocócica y la vacuna contra la hepatitis B.
Algunos pacientes pueden necesitar antibióticos para prevenir infecciones.

Prevención de las crisis:

Los padres cuyos niños tienen anemia drepanocítica deben animarlos a llevar una vida normal. Sin embargo, con el fin de disminuir la presentación de las crisis drepanocíticas, se aconseja considerar las siguientes precauciones:

Para promover la hidratación apropiada:

1. Reconocer los signos de deshidratación
2. Evitar la exposición excesiva al sol
3. Suministrar líquidos tanto en casa como fuera de ella

Para evitar fuentes de infección:

1. Mantener al niño vacunado apropiadamente como lo recomiende el médico.
2. Considerar la posibilidad de que el niño lleve puesto un brazalete de alerta médica.
3. Compartir la información anterior con profesores y otros cuidadores de la manera apropiada.

Se debe ser consciente de los efectos que las enfermedades crónicas y potencialmente mortales pueden tener en los hermanos, las relaciones maritales, los padres y en el niño.

Para prevenir la falta de oxígeno de los tejidos, evitar lo siguiente:

1. La actividad física exigente, en especial si hay agrandamiento del bazo

2. El estrés emocional

3. Ambientes con bajo contenido de oxígeno (grandes alturas, vuelos en aviones no presurizados, aglomeración de personas en recintos cerrados)

4. Fumar.

5. Fuentes conocidas de infección.

Nota: Por su carácter de padecimiento incurable y las crisis agudas o las complicaciones que pueda presentar, esta enfermedad debe ser controlada por un médico hematólogo infantil o de adultos.

Dr. Avilio Méndez Flores

Anemia megaloblástica

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Cuando el volumen corpuscular medio está elevado (> 100) se observan hematíes de gran tamaño en sangre periférica denominado macrocitos y la causa más común de anemia macrocítica es la anemia megaloblástica, en la que existe una síntesis anormal de ADN de los precursores eritroides y mieloides, lo que da lugar a hematopoyesis ineficaz (anemia, leucocitopenia y trombocitopenia) y cuyas causas más frecuentes son el déficit de vitamina B12, de ácido fólico y del factor intrínseco (FI).

Las manifestaciones clínicas y hematológicas son similares en cualquier caso. La causa más frecuente de anemia megaloblástica en nuestro medio es consecuencia de un déficit de absorción de la vitamina B12 debido a su vez a la disminución de factor intrínseco (FI) por atrofia de la mucosa gástrica o por destrucción autoinmune de las células parietales; a este tipo de anemia megaloblástica se la denomina anemia perniciosa.

Además del gran tamaño de estos glóbulos, su contenido interno no se encuentra completamente desarrollado. Esta malformación hace que la médula ósea fabrique menos células y algunas veces éstas mueren antes de los 120 días de su expectativa de vida. En vez de ser redondos o en forma de disco, los glóbulos rojos pueden ser ovalados.

Los estados megaloblásticos se deben a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.

En adultos es una enfermedad de origen autoinmune. En un 90% de los casos se asocia a la presencia de anticuerpos anticélulas parietales (productoras del factor intrínseco FI). La existencia de atrofia gástrica (típicamente existe una atrofia de la mucosa gástrica que respeta el antro) origina un descenso o ausencia de producción de FI y como consecuencia una posterior alteración de la absorción de la vitamina B12. En el 50% de casos están presentes anticuerpos anti-FI, cuya presencia en otras enfermedades autoinmunes es excepcional. Es posible la existencia de una predisposición genética. Existe una anemia perniciosa juvenil que aparece en menores de 10 años en los que el FI no es activo y no se observan anticuerpos.

Con frecuencia se asocia a otras enfermedades de origen autoinmune, como tiroiditis de Hashimoto, o la tirotoxicosis (Enfermedad de Graves); el vitíligo; la diabetes mellitus; la enfermedad de Addison; el hipoparatiroidismo; la aganmaglobulinemia o el lupus eritematoso sistémico (LES).

La anemia megaloblástica más común en los niños es la deficiencia vitamínica de ácido fólico y la vitamina B12.

Las siguientes son otras causas de anemia megaloblástica:

• Enfermedades del aparato digestivo
Entre éstas se encuentra la enfermedad celíaca, la enteritis infecciosa crónica y las fístulas enteroentéricas.
• Malabsorción
La malabsorción congénita hereditaria del folato, problema genético en el que los bebés no pueden absorber ácido fólico en sus intestinos, puede originar una anemia megaloblástica. Esto requiere un tratamiento intensivo precoz para prevenir problemas a largo plazo como el retraso mental.
• Deficiencia de ácido fólico
El ácido fólico es una vitamina B necesaria para la producción de glóbulos rojos normales. El ácido fólico está presente en alimentos como los vegetales verdes, el hígado y la levadura. También es producido sintéticamente e incorporado a muchos productos alimenticios.
• Deficiencia de ácido fólico inducida por medicamentos
Determinados medicamentos, específicamente los que previenen las crisis convulsivas, como la fenitoína, la primidona y el fenobarbital, pueden alterar la absorción de ácido fólico. La deficiencia puede normalmente ser tratada con un suplemento dietario.

Otras causas son:

• Alcoholismo
• Ciertos trastornos hereditarios
• Medicamentos que afectan el ADN como los fármacos para quimioterapia
• Leucemia
• Síndrome mielodisplásico
• Mielofibrosis

La identificación de la etiología y de los mecanismos fisiopatológicos de las anemias megaloblásticas resulta crucial.

Anemia por déficit de vitamina B12:

La molécula de vitamina B12 consta del nucleótido 5,6-dimetilbencimidazol unido en ángulo recto con un anillo tetrapirrólico con un átomo de cobalto (el núcleo corrínico). En la naturaleza existen diversas cobalaminas (componentes de la vitamina B12) que sólo varían en el radical unido al átomo de cobalto.

La metilcobalamina (MeCbl) y la adenosilcobalamina (AdoCbl), dos coenzimas de cobalamina fisiológicas, realizan las funciones bioquímicas de la B12. La MeCbl actúa en el metabolismo del ácido nucleico y es el cofactor que interviene en la síntesis de ADN defectuoso. La AdoCbl sirve como un sistema de recogida para el catabolismo de los aminoácidos alifáticos, las membranas lipídicas y los precursores de propionato y es posible que sea el cofactor implicado en la síntesis y reparación de la mielina alterada.

La vitamina B12 está presente en la carne y los alimentos con proteínas animales. Su absorción es compleja; se lleva a cabo en el íleon terminal y requiere la presencia de factor intrínseco, una secreción de las células parietales de la mucosa gástrica, para transportar la vitamina a través de la mucosa intestinal. La vitamina B12 alimentaria se une a proteínas fijadoras (fijadoras R) de la saliva que protegen a la B12 en el medio ácido gástrico. Cuando este complejo B12 (B12-fijadoras R) se introduce en el intestino delgado, unas enzimas pancreáticas lo escinden y la vitamina B12 se une al factor intrínseco.

La vitamina B12 está presente en el plasma como MeCbl, 5´-desoxiAdoCbl e hidroxicobalamina, unida a proteínas específicas, las transcobalaminas I y II. La transcobalamina I es una forma de depósito, en tanto que la transcobalamina II es la proteína transportadora de B12 fisiológica. La concentración plasmática normal de vitamina B12 oscila entre 200 y 750 pg/ml (150-550 pmol/l), lo que sólo representa alrededor del 0,1% del contenido total del organismo, la mayoría del cual se localiza en el hígado. La excreción es principalmente biliar y, en menor grado, renal. La pérdida diaria total es de 2-5 mg; se produce cierta reutilización enterohepática.

Debido a la lenta tasa de utilización y a los considerables depósitos de vitamina B12, su deficiencia (depósitos tisulares <0,1 mg y valor sérico <150 pg/ml [110 pmol/l]) tarda en aparecer entre varios meses y años. Los depósitos hepáticos de B12 suelen bastar para satisfacer las necesidades fisiológicas durante 3-5 años en ausencia de factor intrínseco y de meses a un año en ausencia de capacidad de reabsorción enterohepática. No obstante, cuando los depósitos hepáticos son limitados y la demanda por el crecimiento es elevada, las alteraciones hematológicas y neurológicas pueden aparecer con mayor rapidez (p. ej., niños lactantes de madres vegetarianas).

Clásicamente, el término anemia perniciosa expresa la deficiencia de B12 producida por pérdida de la secreción de factor intrínseco. La competencia por la vitamina B12 disponible y la escisión del factor intrínseco pueden ocurrir en el síndrome del asa ciega (debido al empleo bacteriano de B12) o en las infestaciones por cestodos. Las áreas de absorción ileal pueden faltar de forma congénita o destruirse por enteritis regional inflamatoria o resección quirúrgica. Causas menos frecuentes de disminución de la absorción de B12 incluyen la pancreatitis crónica, los síndromes de malabsorción, la administración de ciertos fármacos (p. ej., quelantes orales del calcio, ácido aminosalicílico, biguanidas), la ingestión inadecuada de B12 (generalmente en vegetarianos) y, en muy raras ocasiones, el aumento del metabolismo de la B12 en el hipertiroidismo de larga duración. Una causa muy habitual de deficiencia de B12 en la población anciana es la absorción inadecuada de B12 unida a alimentos en ausencia de cualquiera de los mecanismos anteriores; la vitamina B12 pura se absorbe, pero la liberación y la absorción de la B12 unida a alimentos son defectuosas.

La enfermedad sistémica combinada hace referencia a los cambios degenerativos que se producen en el sistema nervioso. Los cambios degenerativos en la sustancia blanca cerebral y en los nervios periféricos afectan tanto a los axones como a las vainas de mielina y suelen preceder a las alteraciones de las columnas posteriores y los tractos corticoespinales. Las neuronas corticales también pueden degenerar, aunque las alteraciones neuronales son menores en comparación con las que se observan en los tractos mielinizados. En ocasiones se afectan los nervios ópticos.

La anemia generalmente se desarrolla de manera insidiosa y progresiva a medida que se agotan los depósitos hepáticos de B12. A menudo, es más intensa de lo que cabría esperar por los síntomas, porque su lenta evolución permite una adaptación fisiológica. En ocasiones se palpan esplenomegalia y hepatomegalia. Pueden estar presentes diversas manifestaciones gastrointestinales (GI), como anorexia, estreñimiento y diarrea intermitentes y dolor abdominal mal localizado. La glositis, descrita generalmente como una quemazón sobre la lengua, puede ser un síntoma temprano. Es frecuente una pérdida de peso considerable.

Puede haber afectación neurológica incluso en ausencia de anemia. Este hecho se comprueba sobre todo en pacientes mayores de 60 años. Los nervios periféricos son los que se afectan con mayor frecuencia, seguidos de la médula espinal. Los síntomas neurológicos preceden algunas veces a las alteraciones hematológicas (e incluso ocurren en su ausencia, en especial si se ha administrado ácido fólico).

En las fases iniciales se detecta una pérdida periférica de la sensibilidad posicional y vibratoria en las extremidades, junto con debilidad leve o moderada y pérdida de reflejos. En fases posteriores aparecen espasticidad, signo de Babinski, mayor pérdida de la sensibilidad propioceptiva y vibratoria en las extremidades inferiores y ataxia. La sensibilidad táctil, algésica y térmica se alteran con menos frecuencia. Las extremidades superiores se afectan más tarde y con menos regularidad que las inferiores. Algunos pacientes también muestran irritabilidad y depresión moderada. Puede desarrollarse ceguera para los colores azul y amarillo. En los casos avanzados puede surgir paranoia (demencia megaloblástica), delirio, confusión, ataxia espástica y, en ocasiones, hipotensión postural.

La enfermedad sistémica combinada debe diferenciarse de las lesiones medulares compresivas y de la esclerosis múltiple. El diagnóstico precoz es fundamental, ya que los defectos neurológicos se vuelven irreversibles cuando persisten durante meses o años.

La anemia es macrocítica, con un VCM >100 fl. En la extensión se aprecia macroovalocitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Como es de esperar, la ADE es elevada. Es frecuente la aparición de cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo). A menos que el paciente haya sido tratado, existe reticulocitopenia. La hipersegmentación de los granulocitos es uno de los primeros hallazgos; la neutropenia se desarrolla con posterioridad. Se observa trombocitopenia en aproximadamente la mitad de los casos graves, y las plaquetas a menudo tienen formas extrañas y tamaños desiguales. En la médula ósea se aprecian hiperplasia eritroide y cambios megaloblásticos. La bilirrubina indirecta sérica puede estar elevada como consecuencia de la eritropoyesis ineficaz y la supervivencia reducida de los hematíes defectuosos. La LDH sérica suele estar muy aumentada, lo que refleja la hematopoyesis ineficaz y el incremento de la hemólisis. La ferritina sérica está generalmente elevada (>300 ng/ml), lo cual concuerda con la existencia de hemólisis.

El método empleado con mayor frecuencia para establecer el déficit de B12 como causa de la megaloblastosis es la determinación de la vitamina B12 sérica. Si bien pueden surgir valores falsos negativos, en general, niveles inferiores a 150 pg/ml (<110 pmol/l) indican, con fiabilidad, la existencia de déficit de B12. Habitualmente, la anemia o las alteraciones neurológicas son evidentes con niveles de B12 menores de 120 pg/ml (<90 pmol/l). En circunstancias limítrofes (150-250 pg/ml [110-180 pmol/l) y cuando la sospecha clínica sugiere la existencia de una deficiencia de B12, el análisis de B12 debe complementarse con otras pruebas. La deficiencia tisular de B12 ocasiona aciduria metilmalónica (y propiónica); en consecuencia, la medición del ácido metilmalónico en suero es una prueba muy sensible para detectar el déficit de B12. Este análisis se ha convertido en la prueba de elección para el diagnóstico en caso de sospechar posibles valores falsos negativos, sobre todo en los ancianos, de los que el 5-10% tienen valores séricos de B12 normales a pesar de los indicios de deficiencia tisular. Un análisis menos habitual consiste en la determinación del contenido de transcobalamina II-B12, que identifica un equilibrio negativo de B12 cuando la transcobalamina II-B12 es menor de 40 pg/ml (<30 pmol/l).

Una vez confirmada la deficiencia de B12, debe identificarse el mecanismo fisiopatológico responsable. Pueden detectarse autoanticuerpos contra las células parietales gástricas en el 80-90% de los pacientes con anemia perniciosa. Más importantes para el diagnóstico son los anticuerpos contra el factor intrínseco, que pueden hallarse en el suero de la mayoría de los pacientes. La determinación de anticuerpos antifactor intrínseco puede realizarse si el paciente no ha tomado B12 en los cinco días precedentes. La mayoría de los pacientes con anemia perniciosa presentan aclorhidria. Los análisis gástricos demuestran un pequeño volumen de secreciones gástricas (aquilia gástrica) con un pH >6,5; la aclorhidria se confirma si el pH se eleva a 6,8-7,2 tras la administración de histamina. El origen de la anemia perniciosa típica es la ausencia de secreción de factor intrínseco; éste debe determinarse en la secreción gástrica independientemente del pH, dado que puede existir una secreción discordante de ácido y de factor intrínseco.

La prueba de Schilling mide la absorción de vitamina B12 radiactiva con factor intrínseco y sin él. Es muy útil para establecer el diagnóstico en pacientes que han sido tratados y están en remisión clínica, pero en los que existen dudas respecto a la validez del diagnóstico. La prueba se realiza mediante la administración vía oral de vitamina B12 marcada radiactivamente, seguida al cabo de 1-6 h de una dosis “de refuerzo” parenteral (1.000 mg) de B12 para evitar el depósito hepático de la B12 radiactiva; a continuación se determina el porcentaje de material radiactivo en la orina de 24 h (valor normal >9% de la dosis administrada). Una excreción urinaria reducida (<5% si la función renal es normal) indica una disminución de la absorción de vitamina B12. Esta prueba (Schilling I) puede repetirse (Schilling II) empleando cobalto radiactivo unido a factor intrínseco de origen porcino. La corrección de una excreción previamente reducida sugiere que la ausencia de factor intrínseco es el mecanismo fisiopatológico responsable de los valores bajos de vitamina B12. Finalmente, la incapacidad para corregir la excreción indica un mecanismo de malabsorción GI (p. ej., esprue). Puede practicarse una prueba de Schilling III tras la administración de un antibiótico oral durante 2 semanas. Como la prueba produce repleción de vitamina B12, debe practicarse tras finalizar todos los estudios y ensayos terapéuticos. La prueba de Schilling no mide la absorción de B12 unida a los alimentos, por lo que no detecta los defectos de liberación de esta fracción de la vitamina en los pacientes ancianos.

Debido al aumento de la incidencia de cáncer gástrico en los pacientes con anemia perniciosa, es aconsejable practicar radiografías GI en el momento del diagnóstico. Éstas también pueden descartar otras causas de anemia megaloblástica (p. ej., divertículos o asas ciegas intestinales o los patrones característicos del intestino delgado que aparecen en el esprue). Debe realizarse una vigilancia posterior cuando los hallazgos clínicos (p. ej., síntomas, prueba de sangre oculta en heces positiva) sugieren un cambio en el estado del estómago; el papel de la endoscopia o las radiografías periódicas no está completamente definido.

Anemia por déficit de ácido fólico:

Numerosos tejidos vegetales y animales contienen ácido fólico (ácido pteroilglutámico, folacina) como metil o formil poliglutamatos reducidos. En la forma tetrahidrato, los folatos actúan como coenzimas en procesos en los que existe transferencia de una unidad de carbono (p. ej., en la biosíntesis de nucleótidos purínicos y pirimidínicos), en conversiones de aminoácidos (p. ej., de histidina a ácido glutámico a través del ácido formiminoglutámico) y en la síntesis y utilización de formatos.

La absorción se lleva a cabo en el duodeno y el yeyuno proximal. En las células epiteliales, los poliglutamatos de los alimentos se reducen hasta dihidrofolatos y tetrahidrofolatos. Se unen a proteínas y se transportan como metiltetrahidrofolato. Los valores séricos oscilan entre 4 y 21 ng/ml (9-48 nmol/l) y son un fiel reflejo de la ingestión dietética. El folato eritrocitario (valores normales, 225-640 ng/ml de sangre total [510-1.450 nmol/l], corregido a un Hto del 45%) constituye un indicador más adecuado del estado tisular de folato. El folato total del organismo se aproxima a 70 mg, localizándose la tercera parte en el hígado. Alrededor del 20% del folato ingerido se excreta sin haberse absorbido, junto con 60-90 mg/d no reabsorbidos por la bilis.

La cocción prolongada destruye los folatos, que son abundantes en ciertos alimentos como vegetales de hoja verde, levaduras, hígado y setas. En ausencia de ingestión, los depósitos hepáticos sólo proporcionan suministro durante 2-4 meses. Es habitual la ingestión dietética limitada de ácido fólico. El alcohol interfiere en su metabolismo intermediario, absorción intestinal y circulación enterohepática. Por esta razón, las personas que siguen una dieta carencial (p. ej., “té y tostadas”, alcohólicos crónicos) son propensas a desarrollar una anemia macrocítica por déficit de folato, al igual que aquellos que padecen una hepatopatía crónica. Dado que el feto obtiene el ácido fólico por suministro materno, las mujeres gestantes son susceptibles de desarrollar una anemia megaloblástica.

La malabsorción intestinal es otra causa frecuente de deficiencia de folato. En el esprue tropical, la malabsorción es secundaria a la atrofia de la mucosa intestinal resultante de la carencia de ácido fólico, por lo que incluso dosis mínimas suelen corregir la anemia y la esteatorrea. El déficit de folato puede desarrollarse en pacientes tratados con anticonvulsivantes o anticonceptivos orales durante períodos prolongados debido a la disminución de la absorción, así como en individuos en tratamiento con antimetabolitos (metotrexato) y fármacos antimicrobianos (p. ej., trimetoprim/sulfametoxazol) que alteran el metabolismo del folato. Finalmente, el aumento de la demanda de folato se produce en la gestación y la lactancia, en las anemias hemolíticas crónicas (sobre todo congénitas), en la psoriasis y en la diálisis crónica.

Las manifestaciones clínicas principales son las propias de la anemia. La deficiencia de folato es indistinguible de la de vitamina B12 por los hallazgos en sangre periférica y en médula ósea, pero no se observan las lesiones neurológicas propias del déficit de B12. El folato es fundamental en la formación del sistema nervioso durante los períodos fetal y neonatal. Cuando no se ingiere folato durante el embarazo pueden surgir defectos del tubo neural con alteraciones neurológicas graves. Otros síntomas neurológicos poco frecuentes (síndrome de piernas inquietas del embarazo) también se han relacionado con la deficiencia de folato. La principal prueba de laboratorio para diferenciar esta deficiencia de otras formas clínicas de anemia megaloblástica consiste en medir la depleción de folato. Concentraciones séricas de ácido fólico <4 ng/ml (<9 nmol/l) sugieren deficiencia; el hallazgo de valores bajos de folato eritrocitario (valores normales, 225-600 ng/ml [510-1.360 nmol/l]) confirma el déficit tisular. (El intervalo de normalidad depende del método de laboratorio empleado.) Ambas determinaciones presentan resultados falsos positivos y falsos negativos. Como consecuencia, la medición de homocisteína sérica proporciona el mejor dato sugestivo de deficiencia tisular. No obstante, dado que la B12 utiliza la misma vía, deben determinarse el ácido metilmalónico y la homocisteína. Un valor normal de ácido metilmalónico con una cifra elevada de homocisteína confirma el diagnóstico de déficit de folato.

Los estados megaloblásticos se deben a la síntesis defectuosa de ADN. La síntesis de ARN continúa y, como resultado, se produce un aumento de la masa y la maduración citoplasmáticas. La circulación recibe hematíes macroovalocíticos y todas las células presentan dispoyesis, caracterizada porque la maduración citoplasmática es mayor que la nuclear, produciéndose el megaloblasto en la médula. La dispoyesis incrementa la destrucción intramedular de las células (eritropoyesis ineficaz), originándose hiperbilirrubinemia indirecta e hiperuricemia. Como están afectadas todas las líneas celulares, además de la anemia, pueden aparecer leucopenia y trombocitopenia, aunque suelen tardar en desarrollarse. Otro hallazgo característico del estado megaloblástico lo constituye la reticulocitopenia debida a la producción defectuosa de hematíes. La hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares también es un hallazgo típico, cuyo mecanismo de producción se desconoce. Además del reconocimiento morfológico de los cambios megaloblásticos, puede utilizarse la prueba de supresión de desoxiuridina para demostrar la síntesis defectuosa de ADN a nivel bioquímico.

Los síntomas de la anemia megaloblástica pueden parecerse a los de otros trastornos de la sangre o problemas médicos.

• Cardiocirculatoria: Astenia, palpitaciones, sudoración, mareo, insuficiencia cardiaca de instauración lenta y con buena tolerancia por parte del paciente.
• Digestiva: Anorexia, diarrea, estomatitis angular, lengua lisa depapilada, dolorosa al tacto y de color rojo intenso (glositis de Hunter).
• Neurológica (Las alteraciones neurológicas pueden aparecer sin que exista anemia ni macrocitosis):

Degeneración combinada subaguda medular (Mielosis cunicular): Alteración de los cordones posteriores, parestesias, ataxia, tendencia a caídas en la oscuridad. El signo más precoz en la exploración es la disminución de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores.

Alteración de la vía piramidal: paresia, espasticidad, hiperreflexia, alteración de los esfínteres, Romberg y Babinsky positivos y alteraciones mentales (irritabilidad, demencia, depresión).

Las pruebas de interés diagnóstico son, los niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/ml) y ácido fólico (>4 ng/ml). La determinación de anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especificidad: 95%) y el nivel sérico de gastrina (si está disponible) permiten el diagnóstico del 90-95% casos. Anticuerpos anticélulas parietales (sensibilidad: 80%; especificidad: baja, y entre un 3-10% de las personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado). Los niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos, ambos aumentan precozmente cuando existe un déficit de vitamina B12, incluso antes de la aparición del síndrome anémico, por lo que su determinación podría estar indicada en situaciones dudosas donde existen cifras límites de esta vitamina. El Test de Schilling es el patrón de oro en el diagnóstico de la anemia perniciosa. Y por último el estudio gastroscópico permite valorar la atrofia de la mucosa gástrica (que característicamente suele respetar el antro) así como las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa).

Otras pruebas útiles en el seguimiento y de interés para un diagnóstico diferencial son la hematimetría y la determinación de hormonas tiroideas. Mediante la hematimetría observaremos un volumen corpuscular medio (VCM) claramente aumentado (siendo éste el signo más precoz), que representa macrocitosis, ovalocitosis y poiquilocitosis, Igualmente se objetivará una cifra de reticulocitos disminuidos. Además podemos observar leucopenia, y en el frotis de sangre periférica se observarán neutrófilos polisegmentados, envejecidos y con desviación a la derecha. Y en los casos más se-veros es posible observar incluso trombocitopenia. Además es posible observar signos secundarios de hemólisis, mediante descenso de la haptoglobina y aumento de la LDH, bilirrubina indirecta y ferritina. En el caso de realizarse estudio de la función tiroidea, puede observarse asociaciones con patologías tipo tiroiditis autoinmune. En un 5-10% casos existe hipotiroidismo y en < 5% hipertiroidismo.

Las pruebas de interés diagnóstico son:

• Niveles séricos de vitamina B12 (< 100 pg/ml) y ácido fólico (>4 ng/ml)
• La determinación de anticuerpos anti FI (sensibilidad: 66%; especificidad: 95%) y el nivel sérico de gastrina (si está disponible) permiten el diagnóstico del 90-95% casos.
• Anticuerpos anti-células parietales (sensibilidad: 80%; especificidad: baja, 3-10% personas sin anemia perniciosa lo tienen elevado).
• Niveles de ácido metilmalónico y homocisteína plasmáticos: ambos aumentan en el déficit de vitamina B12 de forma precoz (incluso antes de la aparición de la anemia y con déficit mínimos de B12). Podrían estar indicados en situaciones dudosas, con cifras límite de vitamina B12.
• Test de Schilling (patrón oro en diagnóstico; en la anemia perniciosa se corrige en la segunda fase)
• Gastroscopia: Para valorar la atrofia de mucosa gástrica (suele respetar el antro) y las lesiones gástricas (pólipos y/o carcinoma asociados a la anemia perniciosa).
Otras pruebas útiles en el seguimiento y diagnóstico diferencial:
Hematimetría:
• Anemia macrocítica con ovalocitosis y poiquilocitosis. VCM aumentado (signo más precoz). Reticulocitos disminuidos.
• Leucopenia. Neutrófilos polisegmentados, envejecidos y con desviación a la derecha. El hallazgo de más de 6 segmentaciones es muy indicativo.
• Trombocitopenia.
Signos secundarios de hemólisis: Descenso de la haptoglobina y aumento de la LDH, bilirrubina indirecta y ferritina.

Hormonas tiroideas: Puede asociarse a tiroiditis autoinmune. En 5-10% casos existe hipotiroidismo y en <5% hipertiroidismo.

El diagnóstico diferencial:

Anemia megaloblástica por déficit de ácido fólico: ingesta inadecuada (las reservas de fólico cubren las necesidades hasta 4 meses), alcoholismo, síndromes de malabsorción (enfermedad de Crohn, enfermedad celíaca), fármacos (barbitúricos, difenilhidantoina, etanol, sulfasalazina, Colestiramina, zidovudina, hidroxiurea, anticonceptivos orales, metotrexate, pentamidina), aumento de las necesidades (embarazo, lactancia, crecimiento, neoplasias, hipertiroidismo, hemodiálisis, trastornos exfoliativos de la piel) y aumento de la excreción (insuficiencia cardiaca congestiva, hepatitis aguda).

Anemia megaloblástica por déficit/ alteración de la vitamina B12. La causa más común es una disminución de la absorción, observada fundamentalmente en pacientes gastrectomizados, o en aquellas situaciones de ausencia congénita o anomalía funcional. Otras causas menos frecuentes, son alteraciones en la síntesis de proteasas observadas en las situaciones de pancreatitis crónica o síndrome de Zollinger Ellison; Por alteraciones del íleon terminal afecto en ocasiones en pacientes con esprue tropical, tuberculosis (TBC) o resección intestinal; Y por último en aquellas situaciones en las que existe una competición por la cobalamina generalmente por sobrecrecimiento bacteriano o por la interacción de determinados fármacos como la colchicina, neomicina, etc. Existen además otras causas de macrocitosis no megaloblásticas como son el alcoholismo, las hepatopatías, el hipotiroidismo, el hipopituitarismo, la anemia aplásica ó determinados síndromes mielodisplasicos.

El tratamiento tiene como objetivos, por un lado corregir la anemia y sus posibles alteraciones epiteliales y por otro reducir los trastornos neurológicos así como prevenir su aparición, normalizando los depósitos de vitamina B12.

En el caso de inicio de tratamiento vía oral, solamente dosis muy elevadas de vitamina B12 oral pueden corregir el déficit de B12 en pacientes con déficit de FI. Si la causa es carencial, es necesario asociar una dieta con 50-150 mg de vitamina B12 al día.

El tratamiento vía intramuscular es de primera elección una vez confirmada la existencia de mala absorción. Existen varias pautas, la más adecuada consiste en administrar 1 mg de Vitamina B12, intramuscularmente, diariamente durante 1 semana, posteriormente semanal durante un mes y después mensualmente durante toda la vida.

La eficacia del tratamiento se controla con la cifra de reticulocitos que alcanzan su valor máximo hacia el 10 º día tras la primera dosis. El paciente suele encontrar mejoría a las 48 horas de la instauración del tratamiento. El tratamiento corrige por completo las alteraciones hematológicas, no así las alteraciones neurológicas (que pueden persistir o no) ni la atrofia gástrica.
Los alimentos que son ricos en ácido fólico:
• El jugo de naranja.
• Las naranjas.
• La lechuga romana.
• Las espinacas.
• El hígado.
• El arroz.
• La cebada.
• Los brotes.
• El germen de trigo.
• Los frijoles de soya.
• Los vegetales de hojas verdes.
• Los frijoles.
• El maní.
• El brócoli.
• Los espárragos.
• Los chícharos.
• Las lentejas.
• El germen de trigo.
• Los garbanzos.
Los alimentos que son ricos en ácido fólico y vitamina B12:
• Los huevos.
• La carne.
• Las aves.
• La leche.
• El marisco.
• Los cereales enriquecidos.

Dr. Avilio Méndez Flores

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